信使核糖核酸（mRNA）的治疗应用面临着许多挑战，涉及递送、耐久性、毒性、免疫原性和较差的疗效。然而，包括核苷修饰、序列优化和改进的递送系统在内的进步使越来越多的mRNA疗法进入临床试验，特别是用于治疗罕见的单基因疾病和某些癌症。

近日，《自然》报道了第一项评估一种用于治疗丙酸血症（PA）的研究性mRNA药物（mRNA-3927）在人体的安全性和有效性I/II期临床试验的中期结果。初步分析表明，mRNA-3927在12个月的预处理期内报告代谢失代偿事件的8名参与者中，代谢失代偿风险降低了70%。mRNA疗法在代谢疾病领域展现出良好的应用前景。

丙酸血症（PA）是一种罕见的常染色体隐性代谢障碍疾病，由线粒体丙酸途径的组成部分丙酰辅酶a羧化酶（PCC）的α和/或β亚基编码基因（分别为PCCA和PCCB）的致病性变异引起。PCC是一种线粒体酶，在丙酸代谢途径中催化丙酰辅酶a转化为甲基丙二酰辅酶a。PCC的缺陷导致有毒代谢产物的积累，包括丙酰基辅酶A和有机酸，如2-甲基柠檬酸盐（2-MC）和3-羟基丙酸盐（3-HP），最终导致危及生命的代谢失代偿事件反复发生。

PA的流行率因国家而异，在西方国家人群中约每100000至150000人中就有1人受到影响，发病通常发生在新生儿或婴儿期。PA的特征是危及生命的代谢失代偿事件（MDE），通常出现在新生儿身上，伴有呕吐、脱水、体重减轻、进食困难和临床状况的急性恶化。如果不及时治疗，可能会致残或致命。PA的多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。目前PA还没有已批准的治疗疗法，肝移植是治疗严重患者的唯一方法。

mRNA-3927是一种新型的脂质纳米颗粒（LNP）包封的mRNA药物，由两种mRNAs组成：一种编码正常人PCCA蛋白亚基，另一种编码正常人PCCB蛋白亚基。除了其mRNA有效载荷外，用于mRNA递送的LNP还由特定种类的脂质组成，包括聚乙二醇（PEG）。PEG在LNP表面的存在减少了吞噬细胞（包括肝脏中的库普弗细胞）对LNP的摄取，从而促进了mRNA向肝细胞的靶向递送。

mRNA-3927目前正在PARAMOUNT I/II期试验中进行研究：这是一项国际、开放标签、多中心、剂量优化（第1部分）和剂量扩展（第2部分）研究。在第1部分中，16名参与者分为5个剂量组（范围为0.30-0.90 mg/kg），每两到三周静脉输注一次mRNA-3927，根据给药计划，在20-30周内总共输注10次。其中12名参与者已经完成了第1部分并加入了扩展研究。

mRNA-3927通常耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性。15/16名（93.8%）参与者报告了治疗突发不良事件（TEAE），9名患者出现mRNA-3927相关TEAE。这些TEAE中最常见的是发烧、呕吐和腹泻。一名患者发生胰腺炎，但经过评估判定为与PA相关。另外，有五名参与者出现了轻微的输液相关反应，但大多数反应发生在最初几次给药期间，并得到了有效控制。

在可用队列中评估了单剂量和重复剂量后PCCA和PCCB mRNA的药代动力学（PK）参数。总体而言，PCCA mRNA的PK暴露量随着剂量的增加而增加；PCCB测试仍在进行中。

在大多数患者中，mRNA-3927给药3次后，观察到疾病生物标志物（包括3-HP、2-MC、丙酰基肉碱（C3）和正丙酰基甘氨酸（n-PG））较基线减少。

临床疗效根据MDE的频率进行评估，MDE定义为PA相关症状的恶化，伴有需要紧急护理或住院治疗的生化异常。总体而言，8/16（50.0%）的参与者在预处理期间经历了一次或多次MDE，2/16（12.5%）在剂量优化研究的治疗期间经历了MDE，3/16（18.8%）在剂量优化研究和扩展研究的治疗期经历了MDEs。队列4（ 每两周 0.60mg/kg）中未观察到MDE。在联合剂量优化和扩展研究的所有队列中，与治疗前相比，参与者在治疗期间患MDE的总体相对风险为0.30，MDEs的相对风险降低了70%。在每两周接受一次治疗的给药组中，治疗期与预处理期MDE的总体相对风险为0.18，MDEs的相对风险降低了82%。

在这项中期分析中，除两名参与者（均为亚治疗剂量组）外，所有参与者的MDE数量都有所减少，他们在治疗前报告了MDE。在剂量优化研究的治疗期间，MDEs的相对风险降低了70%，在每两周一次的治疗队列中降低了82%。

虽然这些中期结果证明了mRNA-3927令人鼓舞的安全性和有效性，但每个剂量队列的样本量都很小。更多的参与者现在被纳入该研究的第二部分，该部分将进一步表征mRNA-3927的疗效、安全性和药效学活性。

参考文献：

1. mRNA therapy shows promise for metabolic disorder. Nat Rev Drug Discov.2024 Apr 23

2. Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature.2024 Apr;628(8009):872-877