当前IBD药物开发的挑战与机遇
2024-06-13 14:50:49
近年来，炎症性肠病（IBD）的发病率和患病率均有上升趋势，已成为全球公共卫生关注的问题。
IBD是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其特征是腹泻、腹痛、出血以及肠外表现。目前，IBD的治疗手段包括药物治疗和非药物治疗两大类。药物治疗主要包括传统治疗药物、生物制剂和新型小分子药物三大类。
过去二十年，IBD的药物研究领域取得较大进展，最瞩目的进展是单克隆抗体的引入、低成本生物类似药的出现以及针对炎症细胞产生的可溶性介质的新型小分子抑制剂的兴起。
尽管取得了这些进展，大多数IBD患者仍无法通过现有药物达到持久的疾病缓解，只因这些药物缺乏精准性，且失败率和不耐受率高。因此，有必要开发更多新的有效的药物，以改善IBD患者的症状，提高他们的生活质量。
但当前药物开发遇到不少挑战，如难以识别精准的药物靶点、临床前研究模型的有效性低、临床试验招募的患者数量大幅减少、III期试验失败率高等。
2024年，英国伦敦大学国王学院免疫学与微生物科学学院的Sailish Honap等人Nature子刊《nature reviews drug discovery》上在发表题为“Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease”的评论类文章。文章梳理了当前IBD药物开发中的挑战，以及探讨如何利用种种机遇加快IBD药物的开发。其中，面对高淘汰率的临床前试验，作者认为利用机器学习和组织工程可改善现状。针对临床试验阶段的挑战，尤其是IBD试验招募人数的下降，作者探讨了重新配置试验设计、统一终点指标以及将数字技术融入临床试验等创新方法来解决这一问题的可行性。
成功的药物开发，第一步是要找到既在疾病中起因果作用又能产生药理效应的分子靶点。IBD是由多种失调的细胞途径驱动的，其复杂的致病机理还没有得到破解。再加上不确定的遗传和环境因素，使得药物开发难以找到准确的靶点。将人工智能(AI)融入系统生物学方法，处理大数据并进行预测，或有助于在IBD病理机制尚不明确的情况下中识别出新的治疗靶点。对于潜在的靶点，使用自动文本挖掘工具，可以在电子医学数据库中搜索之前报道过的基因-疾病、药物-疾病和药物-靶点的关联信息。应用计算工具，可根据蛋白质的形状、大小及其表面区域的特性来预测药物结合能力。利用AI从以往失败和成功的临床试验中获取元数据，也有利于准确筛选靶点。一旦选定了感兴趣的治疗靶点，通常会使用大型虚拟化合物库的计算机筛选系统来帮助识别适合体外试验筛选的化合物。深度学习模型可以加快这一过程，还可以整合合成规划能力，确保命中化合物可以方便地获得或合成。AI算法的进步，尤其是深度学习的发展，加上计算硬件的改进和对大数据获取性的增加，推动了许多公司重新将注意力转向AI。第一批由AI衍生的药物已进入临床试验，为治疗选择有限的疾病带来了新希望。
采用系统生物学方法进行IBD药物的发现与开发蕴含着众多可能性。首先，这一方法有望解开驱动疾病主要病理生理过程的组成要素，从而识别出新的靶标，为进一步的体外或体内功能性测试奠定基础。其次，这一方法能够发现已批准药物的新治疗用途，这些药物可被重新定位，用于IBD治疗；如果情况允许，可直接进入II期临床试验，或能缩短研发时间线。第三，系统生物学方法可能有助于发现可靠且可重复的遗传或蛋白质组学生物标志物，用以预测治疗反应。最后，或许也是最大的希望之一，是利用集成组学的机器学习指导的系统生物学方法，能够识别共同的分子特征，以此对IBD患者的疾病亚型和治疗反应进行分层。
IBD临床前研究失败率高的主要原因是疾病模型的有效性不高。二维细胞培养和IBD小鼠模型是临床前研究阶段的药物开发不可或缺的工具，但它们存在许多局限性。二维细胞模型在IBD药物发现中具有许多既定用途。这类模型包括Caco-2细胞系，通常用作肠上皮屏障的模型。然而，这种单细胞模型受限于缺乏人上皮中存在的其他细胞类型。小鼠实验模型已被广泛用于帮助理解病理生理学以识别起药物作用的靶点，但它们并不能重现人类疾病的复杂过程。例如，人类上皮中存在一些在小鼠中找不到的独特细胞类型，而且在刺激响应下的免疫系统发育和免疫调节方面跟人类存在较大差别。因此，这些疾病模型方面的局限性可能影响药物开发的效率和成功率。应用更接近临床实际情况的类器官技术，是解决这一挑战的办法之一。类器官技术相比二维模型，允许在生理相关度更高的环境中进行研究，因为它由多种细胞类型组成，可重现其体内对应物的形态、生理学和病理生理学过程。与动物模型相比，类器官技术具有提升可扩展性的优势，同时具有稳定表型和可重复的特点。源自患者的肠道类器官正越来越多地用于高通量IBD药物筛选。多项研究已证实肠道类器官可能代表了一种强大的预临床研究平台，是通往IBD精准医疗的门户。IBD临床试验面临的最大挑战之一就是招募效率低。过去20年间新疗法的激增导致全球范围内IBD试验数量增长了20倍，这些试验竞相招募具有相似特征的患者群体。招募不到足够的患者，会导致了药物开发不必要的延迟、试验成本的增加以及后续报销成本的增加。通过重新评估和调整当前模式，降低招募大量患者队列的成本和需求，或能解决招募效率低下的问题。为了加快此阶段的开发并降低相关成本，可以考虑合并Ib期和IIa期试验。这使得确定最大耐受剂量和确定安全性和有效性的过程可以在“剂量扩展队列”中合并。另一种方法是在I期研究早期就引入活动性IBD患者，重点关注药效动力学变量，如血液和组织中的靶点接触和生物标志物。随后过渡到规模较小的开放标签II期患者队列研究，评估如内镜检查等更客观的有效性终点。这种“快速成功，快速失败”的方法在肿瘤学中得到有效应用，但在胃肠病学中尚未普及。临床试验需要吸引患者参与。采用对研究药物有利的对称随机化设计，无论是否使用已获许可药物作为内部对照臂，均可最小化安慰剂的暴露。利用外部数据合成创建对照组或增强现有对照组的做法日益受到EMA和FDA的认可，并已促成众多药物的批准。为克服上述患者招募挑战，有人提出使用主协议的临床试验作为另一种创新方法，以提高IBD药物开发效率。基于主协议的研究可以在一种疾病类型中测试多种疗法的安全性和有效性（伞式试验），或在几种疾病或疾病亚型中进行测试（篮式试验），或通过结合这两种设计的特点，允许不断测试各种药物而无需设定明确的试验完成日期。IBD试验的入选标准复杂，包括对之前药物的清洗期有不同时间的延迟需求、多次视频记录的内镜检查要求，以及需要患者提供大量信息，这些都延长了访视时间，降低了患者和研究者的积极性。为了更好地反映真实世界的IBD人群并降低筛选失败率，试验应放宽严格的入选标准，仅排除可能影响主要终点解释的因素。尽管II期试验结果优秀，但多个III期IBD试验未能达到主要终点。II期和III期IBD试验试验结果的差异有多个因素来解释。首先，用于评估试验终点的指标（如克罗恩病活动指数）的主观性，可能解释了观察到的差异。其次，纳入标准的差异以及III期试验需要更大的样本量可能是影响因素之一。第三，不同的研究设计也可能是影响因素。其他影响疗效差异的因素可能是回归均值效应、在第三阶段试验中使用更大的样本量以揭示具有显著临床意义的差异、避免在批准时可能对产品许可产生负面影响而设定过于严格的入选标准等。针对III期试验失败率高的问题，无缝设计和非劣效性设计可能是解决这个问题的好办法。无缝设计将传统上会在单独试验中解决的单一试验目标结合起来，是一种高效的方法，可以显著缩短开发时间并降低成本。非劣效性设计，即将研究药物与活性疗法进行比较，后者通常会评估疗效之外的另一个因素，比如成本或给药便捷性。目前，非劣效性研究的数量正在增加，尤其是生物类似药研究方面。非劣效性设计避免了有关安慰剂的担忧，可能更容易招募受试者。IBD患者群体高度异质化，但药物研发试验主要集中在无并发症的IBD上，许多患者亚群，特别是那些在疾病严重程度和年龄谱两端的患者，被忽视且研究不足。这些患者的需求最大但未得到满足，包括急性重度溃疡性结肠炎患者，有狭窄、瘘管或肛周克罗恩病的患者，有既往肠道手术史的患者以及对多种药物耐药的IBD患者。对此，有必要开展更多专门针对已被排除在监管批准的临床试验之外的IBD患者亚群体的药物疗效评估试验。对于申办者而言，无论是开发面向少数患者群体的药物，还是为已获许可的IBD药物追求疾病亚型的批准，由于可以超说明书使用，几乎没有商业激励。然而，这种情况开始发生变化。越来越多的人意识到，患者应当参与到临床试验的设计和实施中，以便研究是与患者一起进行，而不是实施对他们、在他们身上或关于他们的研究。然而，这种方法并未被普遍采纳，缺乏以患者为中心的IBD试验降低了患者参与的积极性。患者的重大担忧之一是被随机分配到安慰剂组。这会阻止患者入组，促进脱落，并可能导致疾病进展及并发症。同时，参与试验对患者来说是繁重的负担，大多数IBD试验方案要求患者亲自到诊所进行筛查、同意、干预和结果评估。这迫使患者遵循严格的时间表，扰乱了日常生活。目前，以患者为中心的目标与衡量药物疗效的终点评估不协调，且未纳入对患者生活质量影响最大的因素，如紧迫性、疲劳、饮食和营养，以及对性生活的影响。缺乏经过验证的非侵入性疾病活动标志物，需要进行反复的侵入性内窥镜检查，这对患者来说是乏味的。采用数字技术来简化试验流程，或能降低参与者的负担，提高参与试验的积极性。通过远程筛选和数字邀请，可大大提高招募的效率和参与患者数量。在IBD试验中，通过智能设备给药口服和皮下注射制剂，然后捕捉现有试验终点的症状和不良事件。越来越多的即时检测设备可用于检测非侵入性生物标志物，如C-反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白，这些标志物与IBD疾病活动性密切相关。
中重度炎症性肠病的治疗选择越来越多，但尚未产生变革性疗效，许多未解决的需求仍然普遍存在。IBD的药物发现和开发过程充满了挑战，有可能危及迄今取得的进展。但我们依然可以利用药物研发过程每个阶段的机会，寻找到克服这些挑战的方法，并逐步发现更有效的IBD治疗药物。
[1]Honap S, Jairath V, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease. Nat Rev Drug Discov. 2024 May 22. doi: 10.1038/s41573-024-00953-0. Epub ahead of print. PMID: 38778181.
