据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。

在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。

目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。

重点siRNA药物：

●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。

● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。

● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。

● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。

Alnylam Pharmaceuticals：

小核酸龙头企业

①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。

②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。

③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。

④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。

Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。

Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。

Aro Biotherapeutics

Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。

Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。

Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。

总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。

Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。

庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。

ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。

2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。

Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。

Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。

TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。

Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。

Dicerna Pharmaceuticals

（被诺和诺德收购）

Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。

①GalXC™递送平台

肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。

②GalXC-Plus™递送平台

GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。 

Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。

促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。

DTx Pharma（被诺华收购）

DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。

DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。 

在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。

FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。

DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。

Eleven therapeutics

Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。

Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤：

①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。

合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。

将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。

经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。

继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。

②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。

③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。

Switch therapeutics

Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。

Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。

Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。

Wave Life Sciences

Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。

Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。

PRISM平台的特点包括：

立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。

RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。

创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。

其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。

图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%

从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。

RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。

参考资料：

https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/

https://eleventx.com/technology/

https://wavelifesciences.com/

https://www.switchthera.com/

https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli

https://www.arobiotx.com/