用数据说话：siRNA药物分析
2024-07-02 08:43:46
RNAi是一种细胞内转录后基因调控机制，由Andrew Fire、Craig Mello等人于1998年在秀丽隐杆线虫中发现。研究表明双链RNA可以触发RNAi，催化降解秀丽隐杆线虫中的互补mRNA转录本。2006年Andrew Fire、Craig Mello因此获得了诺贝尔奖。经过20年技术发展，在2018年首款siRNA药物获批上市，实现临床转化。
现阶段siRNA药物均为外源性siRNA，通过递送技术（如GalNAC），内化至特定组织细胞中，完成内体逃逸后，与AGO2、TRBP2和DICER1等蛋白形成RISC复合物，移除正义链，反义链识别目标mRNA，随后RISC裂解互补mRNA，实现基因沉默。siRNA药物研发成功率较高，根据BIO组织2020年报告显示，siRNA总体获批成功率为13.5%位居第二，仅次于CAR-T药物。另外，各阶段转化率为70.0%（1期至2期），28.9%（2期至3期），66.7%（3期至上市申请），100%（上市申请至上市）。目前siRNA药物市场规模处于高速增长中。从2018年首款siRNA上市至2023年，6年时间，siRNA药物市场规模从1200万美元扩大至16亿美元，预计到2024年可达30亿美元。高效的作用机制，加上出众临床成功率，结合高速增长的市场规模，使得siRNA研发愈加火热。根据商业数据库以及公开信息统计，在研siRNA药物自2017年后处于高速增长阶段，2023年增长率达到顶峰，289个siRNA药物在研，是2022年1倍。
siRNA技术容易平台化，因此靶点多样性很高。目前siRNA药物靶点已经突破100个，而且每年数量处于稳定增长中。2023年，在研siRNA药物靶点数量达到了历史最大值108个。
已上市的siRNA药物主要用于治疗遗传性和代谢性疾病，在研siRNA药物已逐步扩展至肿瘤、心血管、神经系统、免疫系统等疾病领域。
当前全球有超过200家公司在研发siRNA药物，国外代表性公司为Alnylam，arrowhead，Silence Therapeutics 等，国内代表性公司为圣诺，舶望等。
据统计全球siRNA药物靶点总计145个（见附录靶点清单），最近3年才作为siRNA药物的靶点有65个。在这65个靶点中，成熟靶点（有药物获批上市）有20个，处于早期研发阶段（未进入临床）有24个，处于早期临床阶段（临床1期和临床1/2期）有9个，这9个靶点中低竞争度的靶点有3个。
基质金属蛋白酶7 (MMP-7) 是一种多能基质金属蛋白酶，参与细胞外基质重塑，由AEC2表达，可以促进纤维形成。MMP-7反映了WNT/β-catenin通路的活性，该通路与IPF发病机制相关。另外MMP7在IPF患者的肺组织、 BALF 和外周血中可以检测到MMP-7水平升高，因此被认为是IPF的一种预后性生物标志。Arrowhead的MMP-7 siRNA药物ARO-MMP7在ERS 2022公开临床前研究结果显示，ARO-MMP7在博来霉素损伤大鼠吸入给药后，通过沉默MMP7 mRNA表达，抑制炎症和胶原沉积，改善肺纤维化，保护肺功能。据Arrowhead统计，IPF每年诊断的新发病例为58000，诊断后患者平均预后时间为2-3年。2022年国际特发性肺纤维化指南显示，当前并无较多的药物治疗手段，IPF存在较大未满足的临床需求。MMP7与其他基质金属蛋白酶家族成员的催化结构域具有高度同源性，开发高选择性小分子抑制剂比较难，更适合开发siRNA药物。目前ARO-MMP7正在进行1/2a期临床试验（NCT05537025），预计在2024年7月16日夏季系列研发网络研讨会公开临床数据。PTEN是磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-AKT-mTOR信号通路的负调节因子，该通路通过增加蛋白质合成来促进细胞生长。PTEN缺失可抵消受损神经元中mTOR信号和蛋白质合成的减少，从而促进再生。由于蛋白质合成是再生的基础，因此PTEN-mTOR通路被认为可调节神经元的再生能力。PTEN缺失可以促进脊髓损伤后皮质脊髓轴突的生长。NurExone的ExoPTEN临床前研究表明，ExoPTEN可以在鼻腔内给药后减弱受伤脊髓区域的PTEN表达，显著增强轴突生长和新血管形成，同时减少了微胶质和星形胶质增生，部分改善结构和电生理功能，显著促进SCI大鼠的功能恢复。根据NurExone报道，全球每年有25万人经历脊髓损伤，2023年全球急性脊髓损伤市场规模约为67.5亿美元。当前还没有功能恢复或脊髓神经再生的治疗方法。目前靶向PTEN的siRNA药物有ExoPTEN（NurExone）和BA-43407 （BioAxone），均处于临床前研究阶段。ExoPTEN预计将于2025年第2季度提交IND申请。SCAP是一种内质网胆固醇感应膜蛋白。当哺乳动物细胞缺乏胆固醇时，SCAP 护送COPII囊泡中的SREBPs从内质网到高尔基体。两种高尔基蛋白酶 (S1P 和 S2P) 然后依次裂解SREBPs。SREBPs的NH2末端区域移动到细胞核并激活靶基因的转录。SREBPs可直接增强30多个基因的转录，这些基因是胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂的吸收和合成所必需的。根据MASH的多重打击理论，过量脂肪酸导致肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗是第一次打击。而SCAP/SREBP正是脂肪酸合成的关键途径。根据流行病学数据统计，2020年全球MASH患病人数为3.5亿，预计到2030年将达到4.9亿。根据Evalue和沙利文估计，全球MASH药物市场规模可达350-400亿美元。目前礼来开发了靶向SCAP siRNA药物 LY-3885125，正处于治疗MAFLD的1期临床中，预计将于2025年4月完成试验。
siRNA靶点清单
1.Tang, Q., & Khvorova, A. (2024). RNAi-based drug design: considerations and future directions. Nature reviews. Drug discovery, 23(5), 341–364. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00912-9.
https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020
3.Tomos, I., Roussis, I., Matthaiou, A. M., & Dimakou, K. (2023). Molecular and Genetic Biomarkers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Where Are We Now?. Biomedicines, 11(10), 2796. https://doi.org/10.3390/biomedicines11102796
4.Lee, S. H., Lee, J. H., & Im, S. S. (2020). The cellular function of SCAP in metabolic signaling. Experimental & molecular medicine, 52(5), 724–729. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0430-0
5.Nurexone公司官网
6.Arrowhead公司官网
7.礼来公司官网
8.ClinicalTrials.gov
