罗氏开发上市全球首款实体瘤ADC-Kadcyla(T-DM1)，2013年2月FDA首次获批用于乳腺癌后线(EMILIA)，2019年5月FDA早期适应症（辅助）拓展成功(KATHERINE)，2020年5月在国内迎来获批，2023年全球销售额达21.88亿美元。

EMILIA研究中，相比“拉帕＋卡培”，Kadcyla为经TH治疗晚期HER-2阳性BC带来ORR（43.6% vs 30.8%）、mPFS（9.6 vs 6.4，HR=0.65）和mOS获益（30.9 vs 25.1，HR=0.68）；KATHERINE中，相比曲妥珠，Kadcyla为HER-2阳性术后乳房或腋窝淋巴结病理学上存在残余肿瘤BC带来iDFS获益（3y iDFS rate 88.3% vs 77.0%，HR=0.50）。II期ATEMPT迎来5y结果，相比TH，术后辅助1年Kadcyla为I期HER-2阳性BC带来iDFS获益（5y iDFS rate 97% vs 91.1%），未来进一步缩短至6个cycle ATEMPT 2.0还在路上。

TDM-1后，实体瘤ADC进入沉默期，2019年阿斯利康/第一三共开发的新一代HER-2 ADC-Enhertu FDA首次获批用于HER-2阳性BC后线，2020年9月于日本获批后线HER-2阳性GC，2022年5月FDA获批HER-2阳性BC二线，2022年8月FDA获批HER-2低表达BC二线，同月FDA获批HER-2突变NSCLC二线，2023年2月首次在国内迎来获批，2024年4月FDA获批HER-2阳性（IHC 3＋）pan-tumor后线适应症，2023年成为全球最畅销实体瘤ADC，销售额达26.96亿美元，完成两代HER-2 ADC 交棒。

同时期成长起来的吉利德全球首个Trop-2ADC Trodelvy在BC另一个重要分型TNBC领域大放异彩，2020年4月FDA首次获批TNBC后线，2021年4月FDA获批UC后线，2023年2月FDA获批HR＋HER2-BC后线，2023年全球销售额首次突破10亿美元达10.64亿美元。

乳腺癌ADC发展引领整个实体瘤ADC发展，ADC治疗后的耐药，ADC后ADC疗效如何？交叉人群适应症排兵布阵等系列问题接踵而至。

ADC后耐药，ADC后ADC疗效？安全性?排兵布阵？既往本届ASCO的选手们一文有所提及，本次就前文画线关键内容详细阐述。（本话题最早系统关注来自年初乳腺癌南北汇华西医院罗婷教授分享的晚期乳腺癌解救治疗-ADC后再ADC话题，ASCO过后根据MSKCC几项RWS数据进一步反思，6月BJC新文献带来新思考，伴随证据累积，不断为临床决策提供洞见）

同靶点，不同payload。HER-2 ADC Enhertu-DB01惊艳四方，既往经TDM-1(100%)、曲妥珠单抗（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）中位治疗线数为5的184例患者在接受5.4 mpk Enhertu治疗，ORR为60.3%（CR为4.3%），mDoR为14.8个月。其它靶点ADC暂无相关数据。

同靶点，相似payload。暂无相关数据，未来伴随类似ADC们上市，可能会进一步提示证据，笔者认为这类ADC在安全谱上区隔可能有作用，比如恒瑞SHR-A1811 在I期研究中表现出ILD低发生率2.6%（J Clin Oncol. 2024 Jun 20:JCO2302044.），未来也许可能作为经Enhertu治疗取得不错疗效但因ILD等安全性停药换药治疗策略。

不同靶点，相似payload。Enhertu和Trodelvy提供部分数据，尤其针对HER-2低表达转移性BC人群（覆盖TNBC和HR＋人群）。2023年SABCS首次报道相关回顾性小样本队列数据；来自法国的多中心回顾性179例RWS数据进一步提供见解（ Br J Cancer. 2024 Jun 25. ）。研究中给出以下定义：分别评估ADC1和ADC2最佳缓解，最佳缓解为PD则认为原发性耐药（PR），最佳缓解为SD/ORR则认为继发性耐药（SR），ADC1和ADC2交叉耐药定义为ADC1 SR后ADC2 PR。

ADC1 ORR为35.4%，PR1为40.4%；ADC2 ORR为19%，PR2为54.4%。对两种ADC都PR人群占比27%，都SR人群占比27.9%。交叉耐药率为39.4%（ADC1 评估SR人群中ADC2评估为PR）；无论谁作为ADC2，mPFS都很短（2.2m-3.1m）与两款ADC之间化疗线数无关，但提示如果Enhertu作为ADC2 PFS有获益趋势（HR=0.59）。

画线数据值得注意。任意一款ADC用于HER-2低表达BC ORR整体达35.4%，ADC后ADC ORR也有19%，但PR率提升（从40.4%提升至54.4%）；近1/3对于两种ADC皆原发性耐药，这部分人群仍需继续探索新疗法（机会），近1/3人群对于两种ADC都能取得不错疗效（ORR或SD）；交叉耐药率为39.4%。

不同靶点，不同payload。今年ASCO MSKCC有了答案，UC里EV后SG ORR为11%，mPFS为2.1个月，mOS为6.0个月。看似最好的解题方案，换了靶点，又换payload，仍需具体瘤肿具体数据支持。

最后以一张来自今年ASCO的sequence of ADCs of different target vs different payload的幻灯作为本文总结，很有意思。

实体瘤ADC时代，机会与挑战并存。