▎追溯
信达在《nature cancer》提到的重要理论是，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased IL-2突变体可以更有效的激活肿瘤特异性T细胞，TSTs高表达CD25，从而可以更好的接收到α-biased IL-2的信号。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。
从目前的临床数据中展现出来的安全性和有效性，无不在显示着IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)可能会是一场新的药物革命。而且打破了以往的所有认知。
除了文章，专利中也给出了一定的开发信息，未必是信达开发的全貌，但也是该药物开发过程中的精髓。
专利WO2023045977A1展示，做了几种类型的改造如以2149为代表的弱化IL-2Rβγ 的结合，不对IL-2Rα进行改造，另一个是以2214为代表的同时对IL-2Rα和IL-2Rβγ进行弱化改造。
改造后的PD1/IL2抗体融合蛋白，在一定程度都存在依赖PD1信号激活的特性。
无论IL2改造方向如何，PD1/IL2抗体融合蛋白均依赖PD1表达呈现更好的顺式激活效果。而信达的思路非常明确尽可能寻找窗口更大候选药物。
在后续动物实验中，信达主要就2214和2419展开主要研究。通过对于专利写作的分析，可以看出信达将2419定为候选。
在2419对比IL-2Rβγ偏向结合的抗体融合蛋白2061（来自罗氏IL2偏向性抗体融合蛋白，专利US20180326010A1）疗效和安全性的体内药效实验中，2149具有更高的安全性，能够给予更高的药物剂量，在2061给药组，20mg/kg，40mg/kg开始出现大量死亡，最高耐受剂量为10mg/kg，而2149具有更好的安全性，40mg/kg剂量组仍然耐受，在最,高耐受剂量下，2149给药组，7只小鼠中有3只小鼠肿瘤完全消退，而2061给药组仅有1只小鼠肿瘤完全消退。2149比2061药效更优，且更为安全，具有更高的治疗窗口。如下表。
专利中，没有给出2214和2419的直接药效对比，我们可以参考《nature cancer》文章中的数据，将IL-2Rβγ和IL-2Rα均做弱化处理的IL-2nα/N88D
药效要弱于α-biased IL-2。而2214的设计便是弱化IL-2Rβγ和IL-2Rα的结合，2419为α-biased IL-2设计。
专利也给出了可以对比的痕迹，比如同样在MC38-PD1人源化小鼠模型中，2419体现了更好的肿瘤消除作用。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)项目负责人何开杰博士给出了他的解释：“2214的药效要弱于2149，主要原因是2149为PD1加CD25双重拉动，活性更强”。
同时，信达对于成药性也做了很多摸索，比如对于73-83AA所处loop结构的优化，从而使得IBI363具有更好的成药性，稳定性，表达量和纯度均有很大提高。
罗氏也开发过α-biased IL-2融合蛋白（IL-2Rα-biased IL-2m (T3A, N88D, C125A) IgG1- fusion protein），而主要用于自免疾病的治疗，涉及的主要位点，信达也作为其改造组合的选择位点之一。当然其它α-biased IL-2融合蛋白开发的公司也有很多，改造位点也存在多样性。这些公司的思路跟罗氏一样均选择用于自免，信达是首家用于肿瘤，无疑是一种创举。
最终能够走出IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)这样的项目，信达内部研发团队完全是以实验数据为导向。对于候选药物的确定也有纠结，最终还是选择相信内部研究数据。这也是我在跟何开杰博士交流的过程中深切体会到的一点。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)若保持目前的数据，获批上市只是时间问题。当然，IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)最终的目标，肯定是超越K药。成为新一轮的药物研发浪潮的开始。
接下来重新回顾IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)部分临床数据。
IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)在3mg/kg剂量组，共15例受试者接受了至少一次基线后肿瘤评估，其中ORR达到46.7%, DCR 80.0%
在37例接受≥0.3mg/kg IBI363的肺鳞癌受试者中（其中36例既往接受过PD-(L)1治疗,1例既往接受过TCE治疗），13例患者获得PR，ORR达到35.1%，DCR为75.7%。截止日期时，肺鳞癌的中位随访时间为5.7个月，中位PFS为5.5个月（95% CI, 3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍处于缓解状态。
37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了≥1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。
安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血和甲状腺功能异常。三级或以上TRAE的总体发生率为23.9%，三级或以上免疫相关不良事件(irAE)的总体发生率为10.4%。3mg/kg Q3W剂量组的38例受试者中，13.2%的患者发生了三级或以上TRAE，安全谱与总体人群类似，未发现新的安全性风险。
