18世纪天花流行的欧洲，每年50万人因此死亡。在Edward Jenner发明牛痘疫苗之前，欧洲人采用源自10世纪中国的天花预防经验，即将天花病人的脓包液经过干燥吹入未感染人群的鼻内或划痕接种，实现机体免疫。这种免疫方法为天花盛行年代人类的生存提供了可能，但康复人群会留下疤痕，而且接种可能导致死亡。这种粗暴的免疫方法给人类预防接种带来阴影，其影响之深远甚至持续至今。1796年Edward Jenner从挤奶女工的事例中找到了预防天花的灵感。牛痘疫苗的发明标志着“疫苗学的诞生”，Edward Jenner也因此被称为“免疫学之父”。

Pasteur在实验室通过干燥、热处理、暴氧及非适宜宿主传代（如猪瘟病毒在兔体内传代以实现减毒效果）等方法试图降低病原毒性。第一个实验对象是引起禽霍乱的细菌，现在也被称为“多杀性巴氏杆菌”。

第一个用减毒方法开发的人用疫苗是狂犬疫苗（狂犬病毒在兔脊髓中繁殖，通过干燥减毒）。该疫苗1885年成功应用在被病狗咬伤的男孩Josef Meister身上。尽管这种狂犬疫苗有时造成接种对象死亡，但来自欧洲，俄罗斯和美国需要接受救治的患者依旧络绎不绝（当时别无他法，毕竟这是一份生存的希望）。

于此同时，炭疽减毒疫苗问世。几年后，基于Pasteur的经验，Albert Calmette和Camille Guérin开发出应用于肺结核的BCG疫苗（即卡介苗，直至今日BCG疫苗仍是临床唯一可用的肺结核疫苗，它是通过牛型结核菌经过230次传代后获得的减毒疫苗）。

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