Cell：揭开过敏细胞的秘密——肥大细胞在过敏反应中捕获并利用中性粒细胞，为过敏和炎症性疾病治疗带来新思路
2024-08-09 08:44:43
炎症是身体对有害刺激的反应，以热、痛、红、肿和组织功能丧失为特征。当平衡时，炎症通过清除有害物质和启动组织修复来保护身体。然而，过度的炎症会导致组织破坏和疾病。在这一过程中发挥关键作用的是各种免疫细胞，它们在炎症过程中共同发挥作用。根据有害刺激的不同，涉及的免疫细胞类型往往不同，从而影响炎症反应的结果。肥大细胞（Mast Cell，MC）驻留在组织中，对启动炎症至关重要，其细胞内充满了含有促炎物质的颗粒。这些颗粒在遇到潜在危险时（包括过敏原）释放（脱颗粒），引起过敏反应。在许多人身上，肥大细胞也会对看似无害的环境因素做出反应，这些环境因素会成为过敏原，导致过敏。肥大细胞和其他免疫细胞在过敏反应部位之间的相互作用在很大程度上尚未被探索。中性粒细胞（Neutrophil）是我们免疫系统的前线，能够对潜在的威胁作出快速而广泛的反应。它们在血液中循环，并迅速从炎症部位的血管中排出。它们通过吞噬细菌或真菌等入侵者、释放抗菌物质或形成被称为“中性粒细胞胞外陷阱”（NET）的网状陷阱来对抗入侵者。此外，中性粒细胞还可以相互交流，形成细胞群，结合各自的功能，保护健康组织。虽然我们对中性粒细胞在感染和无菌性损伤中的作用已经了解很多，但对其在过敏反应引起的炎症中的作用却知之甚少。2024年8月2日，马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell mediated processes for inflammatory signal relay 的研究论文。该研究发现了肥大细胞（Mast Cell）的一项隐藏能力：它们能够捕获并利用另一种免疫细胞——中性粒细胞（Neutrophil）。这一令人惊讶的发现为我们免疫系统的工作方式（特别是在过敏反应期间的工作方式）提供了新的线索，有望为治疗过敏和炎症性疾病带来新方法。中性粒细胞（Neutrophil）是我们先天免疫反应的关键细胞，在消除体内细菌和真菌方面发挥着重要作用。大量中性粒细胞在血液中循环，但还有较少量的中性粒细胞在稳态条件下也会监测血管外的组织空间。在应对感染、损伤或其他炎症情况时，受损组织通过从血液中招募中性粒细胞来增强其局部抗菌能力。然后，中性粒细胞通常通过各种机制，包括吞噬作用、释放抗菌物质或中性粒细胞胞外陷阱（NET），充分发挥其杀灭微生物的潜力。当中性粒细胞寻找潜在的有害威胁时，它们会迅速穿过间质组织。一组G蛋白偶联受体（GPCR）使它们能够感知受损组织或病原体直接释放的与危险相关的引诱剂。此外，中性粒细胞相互交流以协调集群行为，帮助它们将综合效应功能集中在组织损伤或病原体入侵的局部部位。通过分泌与邻近细胞上的GPCR结合的引诱剂，中性粒细胞自我控制炎症组织中集群的启动和终止。这为它们提供了一定程度的自我组织能力，这在关键上取决于通过LTB4及其受体LTB4R1进行的自我信号转导。 我们对于中性粒细胞迁移的大部分认知都来自于在小鼠模型中的活体成像研究，这些模型包括创伤、无菌性炎症或微生物感染。相比之下，我们对于过敏反应期间中性粒细胞的组织动态了解仍然有限，在过敏反应中，过敏体质的个体对过敏原反应过度。I型超敏反应涉及免疫球蛋白E（IgE）抗体和肥大细胞（Mast Cell，MC）的产生，肥大细胞是存在于外周组织（包括皮肤、气道和胃肠道）中的长寿命髓系免疫细胞。与中性粒细胞的快速移动形成对比的是，肥大细胞在组织中似乎是静止的，因为它们与细胞外基质的强烈相互作用控制着它们的定位。肥大细胞富含充满炎症介质和蛋白酶的细胞质颗粒，其释放具有重要作用，包括对动物毒液的解毒和抵御寄生虫。此外，肥大细胞被认为是IgE依赖性过敏免疫反应和过敏反应的效应免疫细胞。抗原特异性IgE与高亲和力Fcε受体（FcεRI）的结合使肥大细胞致敏，从而使其能够响应特定或交叉反应性抗原释放免疫调节化合物。抗原诱导与FcεRI结合的IgE聚集刺激肥大细胞脱颗粒，即立即释放肥大细胞颗粒内容物。这种反应被称为过敏性脱颗粒，涉及复合胞吐作用，肥大细胞在几分钟内从多个分泌颗粒中一次性释放大量预先形成的货物。此外，肥大细胞在抗原暴露后几分钟内还分泌其他分子，包括脂质介质。除了这些即时反应外，活化的肥大细胞在数小时内还会产生细胞因子、趋化因子和生长因子，促进向晚期超敏反应的转变。通过释放血管内皮的激活剂和免疫细胞的趋化因子，肥大细胞对于从血管中招募中性粒细胞进入受过敏原刺激的炎症组织空间至关重要。众多研究都将肥大细胞作为中性粒细胞流入的“守门人”，在IgE依赖性和非依赖性小鼠模型中揭示了这一过程的分子和机制细节。尽管我们知道在许多过敏反应中中性粒细胞会被招募到炎症组织中，但我们对于它们的组织动态以及它们与其他免疫细胞的相互作用如何影响炎症环境的了解仍然有限。一个很少受到关注的重要方面是，过敏性疾病通常与炎症细胞流入和肥大细胞脱颗粒的多个周期相关，例如在反复接触过敏原或与微生物感染同时发生时。在这种更慢性的炎症条件下，在已经浸润的免疫细胞（包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）存在的情况下，肥大细胞会反复脱颗粒。在这种情况下，中性粒细胞的动态、它们的运输路径和细胞相互作用既没有被彻底描述也没有被定义。此外，这些过程是否以及如何影响长寿命驻留肥大细胞的表型仍未被探索。 在这项最新研究中，研究团队分析了过敏原刺激的小鼠组织，发现脱颗粒的肥大细胞（Mast Cell，MC）会将活的中性粒细胞困在其内部。肥大细胞释放引诱剂白三烯B4（Leukotriene B4，一种与炎症反应有关的白三烯类物质），将中性粒细胞重新引向它们，从而利用了中性粒细胞通常用于细胞间通信的趋化系统。在形成肥大细胞胞内陷阱（Mast Cell Intracellular Trap，MIT）后，这些中性粒细胞最终会死亡，但它们未被消化的物质会在数天留存在肥大细胞的液泡（vacuole）内。肥大细胞受益于肥大细胞胞内陷阱（MIT）的形成，提高了其功能和代谢适应性。此外，它们具有更强的促炎作用，并且能够时间延迟胞吐活性中性粒细胞化合物（这一过程被命名为nexocytosis），从而在周围巨噬细胞中引发1型干扰素应答。
也就是说，肥大细胞在捕获中性粒细胞后，会回收利用中性粒细胞中的物质来增强自身功能和新陈代谢，还能够延迟释放新获得的中性粒细胞成分，引发额外的免疫反应，有助于维持炎症和免疫防御。总的来说，这项研究强调了中性粒细胞捕获和nexocytosis是肥大细胞介导的过程，这可能在慢性过敏性炎症过程中传递中性粒细胞的特征。 研究团队表示，这项研究为我们带来了关于肥大细胞和中性粒细胞如何协同工作的新认知，这对我们对过敏反应和炎症的认识增添了全新的层面，表明了肥大细胞可以利用中性粒细胞来增强自身能力，这可能对炎症反复发生的慢性过敏病症产生影响。据悉，研究团队目前已经开始在人类肥大细胞介导的炎症性疾病中研究这种相互作用，探索这一发现是否能为治疗过敏和炎症性疾病带来新方法。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00774-8
