尽管人IgG亚型之间具有高度同源性，但由于特定的结构特征，每个亚型都具有一组特定的功能特征。IgG4的独特之处在于，它对许多效应分子（如Fc受体和补体）的亲和力低于其他IgG亚型。此外，还通过Fab臂交换影响通过Fab区的相互作用，以及在可变区结构域中获得糖基化的更大倾向。

Fc依赖性效应器功能

IgG4在几个关键氨基酸位置上与其他IgG亚型不同，导致其与Fcγ受体的结合模式改变。特别是相对于IgG1，IgG4中L234F、A327G和P331S的氨基酸变化影响对Fcγ受体结合。IgG4与大多数Fcγ受体的结合很弱，导致IgG4具有较差的ADCC和ADCP活性。有趣的是，IgG4与抑制性受体FcγRIIb的结合不受影响，这使IgG4诱导的Fcγ受体信号趋向于抑制。

此外，IgG4的CDC活性也相对较弱，这主要是由于相对于IgG1的P331S的突变导致与C1q的亲和力降低。然而，一些研究也表明，IgG4可以在特定情况下激活补体。例如，IgG4的六聚作用通过经典途径导致补体激活。此外，IgG4抗体还可能通过凝集素途径在补体激活中发挥作用。

Fab臂交换

通常，IgG4在循环中以二价单价抗体有效地发挥作用。但随后其参与一个过程，即IgG4的半分子通过称为Fab臂交换的过程与其他IgG4半分子随机交换。这使得血液中的大多数IgG4分子具有双特异结合活性。

Fab臂交换过程由氧化还原条件控制，IgG4的两个特征使Fab臂交换得以发生：铰链区中的228位的丝氨酸和CH3结构域中409位的精氨酸。前者通过二硫键导致两条重链之间异常不稳定的共价相互作用，后者通过CH3结构域削弱了两条重链之间的非共价结合。因此，治疗性IgG4单克隆抗体通常含有S228P突变，以防止体外发生Fab臂交换。

大多数Fab臂交换的作用进一步降低了IgG4信号传导、抗原交联和免疫激活的能力。此外，Fab臂交换似乎进一步降低了IgG4对补体激活的有限潜力。由于IgG4较弱的效应器功能和阻断能力，IgG4成为治疗性单克隆抗体广泛使用的抗体形式。

糖基化

与其他IgG亚型相比，IgG4抗体通常具有增加的Fab聚糖水平，这一特征似乎与IgG4的2型反应特征有关。这些聚糖的功能尚不清楚，可能通过结合凝集素如CD22来减弱抗体介导的信号传导、消除自身反应或增强BCR信号传导。

一般来说，IgG4反应的“阻断”性质在防止过度免疫激活时可能是有益的。特别是，在过敏反应和寄生虫感染中，IgG4反应通过诱导耐受和限制炎症对宿主产生有益作用。

过敏反应

过敏的特点是超敏反应，外周对过敏原的耐受性可以通过特异性免疫疗法或定期接触过敏原来实现，这可能会诱导过敏原特异性IgG4，通过与IgE竞争与过敏原的结合以及通过其他机制来减少超敏反应。

在过敏性个体中，持续暴露于抗原后，IgG4可构成过敏原特异性IgG的75%以上。过敏原特异性IgG4滴度的增加通常与耐受性的增加和超敏症状的减轻相关。IgG4介导的对过敏症状的保护被认为是至少三种作用模式的结果：通过竞争过敏原结合来阻断IgE的活性，并防止肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒；抑制IgE对B细胞和树突状细胞的抗原呈递；以及通过IgG4防止免疫复合物的形成。

寄生虫感染

IgG4反应也可能发生在寄生虫感染期间。宿主通常对寄生虫产生广泛的B细胞介导和T细胞介导的免疫反应，为了逃避宿主的免疫反应，寄生虫刺激细胞因子如IL-10的产生和Treg细胞的诱导。因此，在一部分患者中，抗寄生虫B细胞反应可能发生向IgG4的类别转换。在这些无症状患者中，IgG反应可由高达90%的IgG4组成。

几种疾病与致病性IgG4反应有关，包括自身免疫性疾病、抗肿瘤反应和抗生物反应。

IgG4自身免疫性疾病(AID)

2015年，IgG4 AID首次被定义为抗体介导的自身免疫性疾病，其特征是主要针对已知抗原的IgG4亚型的自身抗体反应。这些疾病可以影响许多器官系统，这取决于靶向抗原的主要作用位点，包括肾脏、中枢和外周神经系统、造血系统和皮肤。

由于IgG4在本质上主要是抗炎的，并且不通过Fc依赖性效应器机制诱导病理，因此所有IgG4 AID的一种关键作用模式被认为是阻断靶抗原的蛋白相互作用。例如，在肌肉特异性激酶（MuSK）重症肌无力（一种典型的IgG4 AID）中，MuSK的IgG4自身抗体阻断其与低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的相互作用，从而阻断神经肌肉接头处的关键营养信号级联，导致的骨骼肌衰弱。

抗肿瘤反应

抗肿瘤抗体反应可以通过与肿瘤细胞结合并刺激ADCC、ADCP和CDC来抑制甚至消除恶性肿瘤。然而，1977年，一项针对黑色素瘤患者的前瞻性研究发现，高水平的IgG4对生存率有负面影响。很明显，一些恶性肿瘤通过诱导抗肿瘤抗体对IgG4反应的类别转换来逃避宿主免疫防御。IgG4与其他抗体亚型竞争与肿瘤抗原的结合，并且由于其抗炎特性阻断了抗肿瘤免疫反应的诱导。在缺乏免疫反应的情况下，肿瘤细胞增殖和转移的能力增强，导致疾病进展和生存率下降。

抗生物制剂反应

IgG4反应也可能由于长期暴露于生物疗法而发生。例如，用于治疗先天性血友病A或血友病B的凝血因子FVIII和FIX，用于治疗多发性硬化症的INF-β，以及用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩病等炎症性疾病的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂阿达木单抗和英夫利昔单抗。对于这些抗生物制剂反应，主要结果是生物的治疗效果受损。然而，并不是所有的生物制剂都会引发IgG4偏向的抗药物反应。目前尚不清楚为什么某些生物制剂会引起这些反应，而其他生物制剂则不会。

IgG4作为人IgG中占比最少的一个亚型，具有一些独特的特性，包括Fab臂交换和减弱的FC效应器功能。基于这些特性，IgG4表现出抗炎特性与抑制作用。目前，IgG4抗体反应在生理和病理环境中的作用也越来越受到关注，但是这些IgG4反应是如何触发和维持的仍然知之甚少。因此，我们有必要更深入地了解IgG4反应，这些新的认识可能为制定针对这些反应的新的治疗策略奠定基础。