今天，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA已接受其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联合疗法的补充生物制品许可申请（sBLA），作为不可切除性肝细胞癌（HCC）成人患者的潜在一线治疗方案。临床3期试验结果显示，与活性对照药物相比，Opdivo联合Yervoy可显著改善患者的总生存期（OS），且联合疗法组患者的客观缓解率（ORR）是对照组的近3倍。该申请的PDUFA日期为2025年4月21日。

肝癌是全球第三大癌症死亡原因。HCC是最常见的原发性肝癌类型，占所有肝癌的90%。HCC通常在晚期才被诊断出来，此时有效的疗法有限，并且患者通常预后不佳。高达70%的患者在五年内会复发，尤其是那些在手术后仍被认为具有高风险的患者。

此次申请主要是基于3期CheckMate-9DW研究的结果。CheckMate-9DW是一项3期随机、开放标签试验，评估Opdivo联合Yervoy与研究者选择的索拉非尼（sorafenib）或乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗相较，用以治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者的疗效与安全性。共有约668例患者入组，该试验的主要终点是总生存期，关键次要终点包括客观缓解率和症状恶化的时间。

在中位随访期约为35.2个月期间，Opdivo联合Yervoy治疗显示：

• 在临床与统计学上显著延长主要终点OS。接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的中位OS为23.7个月（95% CI：18.8–29.4），而接受活性对照药物治疗患者的中位OS为20.6个月（95% CI：17.5–22.5），风险比为0.79（0.65–0.96；p=0.018）。总生存期获益在各患者亚组中大致一致。

  
  

• 在临床与统计学上显著改善关键次要终点ORR，接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的ORR为36%（95% CI：31-42），而接受活性对照药物治疗患者的ORR为13%（95% CI：10-17）。

  
  

  

  ▲CheckMate-9DW试验的疗效结果摘要（图片来源：参考资料[3]）

  
  

• Opdivo加Yervoy联合疗法组的完全缓解（CR）率更高，达7%，而活性对照药物组患者的CR仅为2%。此外，患者展现持久缓解。在达成缓解的患者中，Opdivo加Yervoy联合疗法组的中位缓解持续时间为30.4个月（95% CI：21.2-NE），而活性对照药物组的中位缓解持续时间为12.9个月（95% CI：10.2-31.2）。

  
  

• 与活性对照药物相比，Opdivo加Yervoy可显著降低患者症状恶化的风险达24%（HR：0.76，95% CI：0.62-0.93；p=0.0059）。

  
  

• Opdivo加Yervoy组合疗法的安全性与之前报告的数据一致，可通过既定方案进行控制。84%的Opdivo加Yervoy组患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），此数值在活性对照药物组患者为91%。

Opdivo是一种PD-1免疫检查点抑制剂，旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应，利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。Yervoy则靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗体通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力。该产品已于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤，是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。Opdivo和Yervoy的组合疗法在过去已被批准为晚期HCC患者的二线治疗方案。

近年来，免疫疗法逐渐成为肝癌患者的治疗新方向。2022年10月，阿斯利康（AstraZeneca）的抗CTLA-4抗体Imjudo（tremelimumab）获得美国FDA批准，与抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）联用，治疗不可切除的HCC患者。今年1月，阿斯利康的Imfinzi与动脉化疗栓塞（TACE）和贝伐珠单抗（bevacizumab）联用，在治疗适合栓塞治疗HCC患者的3期临床试验中达到主要终点。组合疗法组的无进展生存期（PFS）为15个月，而只接受TACE疗法的对照组PFS为8.2个月，将PFS延长接近1倍。类似地，罗氏（Roche）在去年1月宣布其抗PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）与贝伐珠单抗联用，在3期临床试验的中期分析达到主要终点，可作为辅助疗法显著改善早期HCC患者在接受手术治疗后的无复发生存期（RFS）。根据新闻稿，这是首项显示免疫疗法组合能够降低早期HCC患者复发风险的临床3期试验。

除了免疫检查点抑制剂，新兴的肝癌免疫治疗还包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。百吉生物（Biosyngen）所开发的BST02注射液是一款从患者自身TIL中扩增所得到的T细胞治疗产品，属于过继性免疫细胞治疗技术。该疗法的1/2期临床试验申请在去年10月获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌。新闻稿指出，这是全球首款进入临床开发阶段的肝癌TIL疗法。