01

FOXP4

Hippo-YAP1通路是一个进化上保守的信号级联反应，控制器官大小和组织再生。Hippo-YAP1信号的失调促进了几种类型癌症的发生和发展，包括胃癌。近期，在Cancer Research上发表了题为“FOXP4 is a direct YAP1 target that promotes gastric cancer stemness and drives metastasis”的文章（Ref 1），发现FOXP4在YAP1驱动的胃癌发生中起到关键作用，通过维持干性和促进腹膜转移。

失去FOXP4会削弱胃癌球体形成并减少干性标志物的表达，而FOXP4的上调则增强癌细胞的干性。RNA测序分析揭示了SOX12是FOXP4的下游靶基因，功能研究表明SOX12在YAP1诱导的致癌过程中支持干性。小分子筛选鉴定出42-(2-四唑基)雷帕霉素作为FOXP4的抑制剂，并且靶向FOXP4抑制了胃癌肿瘤的生长并增强了5-FU化疗在体内的疗效。

总之，该研究揭示了YAP1在胃癌中通过上调FOXP4来调控干性和肿瘤发生，而FOXP4通过上调SOX12实现这一过程。靶向YAP1-FOXP4-SOX12轴代表了一种潜在的胃癌治疗策略。

02

USP15

越来越多的证据表明，泛素特异性蛋白酶（USPs）是最大的去泛素酶亚家族，在胃癌中发挥着重要作用。近期，在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表了题为“The deubiquitinase USP15 drives malignant progression of gastric cancer through glucose metabolism remodeling”的文章（Ref 2），发现USP15敲低显著抑制了异种移植模型中细胞增殖、侵袭、上皮间质转化和远端定植能力，同时增强了奥沙利铂的抗肿瘤作用。

USP15参与了糖酵解调节因子的泛素化修饰。沉默USP15抑制了糖酵解活性并损害了线粒体功能。干扰USP15表达在体内逆转了肿瘤进展和远端定植。研究发现，USP15与HKDC1和IGF2BP3存在核心相互作用，其中HKDC1被鉴定为USP15的泛素化修饰底物，USP15通过抑制HKDC1的泛素化降解来调节葡萄糖代谢活性。

总之，该研究表明USP15在胃癌细胞和组织中表达上调，并且USP15的高表达与胃癌患者的不良预后和化疗耐药相关。如果开发出USP15抑制剂，它们可通过改变葡萄糖代谢来促进化疗的效果。

03

CLIC1

近期，在Cell Reports上发表了题为“A CLIC1 network coordinates matrix stiffness and the Warburg effect to promote tumor growth in pancreatic cancer”的文章（Ref 3），探索了胰腺导管腺癌（PDAC）中基质刚度和瓦博格效应之间的联系，发现CLIC1是一个关键介质。

在功能上，CLIC1可作为糖酵解代谢的催化剂，促进肿瘤增殖。在机制方面，CLIC1通过抑制活性氧（ROS）的羟化来增强HIF1α的稳定性。PDAC细胞以基质刚度响应的方式提高了CLIC1水平，通过ROS/HIF1α信号增强瓦博格效应来驱动肿瘤生长。该研究强调了同时处理基质特性和代谢重组的靶向治疗的机会，CLIC1正成为一个有前景的干预点。

总之，该研究揭示了CLIC1在PDAC中发挥重要作用，并表明靶向CLIC1/ROS/HIF1α轴以抑制有氧糖酵解并逆转PDAC的恶性进展是完全可行的。

04

PTBP3

近期，在Advanced Science上发表了题为“PTBP3 mediates IL-18 exon skipping to promote immune escape in gallbladder cancer”的文章（Ref 4），发现剪接因子多聚嘧啶区域结合蛋白3（PTBP3）在胆囊癌中高表达。

多组学分析显示，PTBP3促进白细胞介素18（IL-18）外显子跳跃，导致在肿瘤中特异表达的异构体ΔIL-18的表达。揭示了ΔIL-18通过下调CD8+ T细胞中FBXO38转录水平以减少PD-1泛素介导的降解来促进胆囊癌的免疫逃逸。使用HuPBMC小鼠模型，证实了PTBP3和ΔIL-18在促进胆囊癌生长中的作用，并表明阻断ΔIL-18产生的反义寡核苷酸表现出抗肿瘤活性。此外，还证明了H3K36me3通过MRG15募集PTBP3来促进IL-18的外显子跳跃，从而耦合了IL-18转录和可变剪接的过程。有趣的是，还发现H3K36甲基转移酶SETD2与hnRNPL结合，从而干扰PTBP3与IL-18前mRNA的结合。

总之，该研究为异常可变剪接机制如何影响免疫逃逸提供了新见解，并为胆囊癌的免疫治疗提供了新治疗靶标。

05

AIM2

近期，在Nature上发表了题为“DNA-sensing inflammasomes cause recurrent atherosclerotic stroke”的文章（Ref 5），揭示了DNA激活的AIM2炎症小体通路是导致动脉粥样硬化性卒中复发的关键机制。

研究发现，初次卒中后，细胞游离DNA激活的AIM2炎症小体通路，导致颈动脉粥样硬化斑块内促炎细胞浸润及增殖，增加斑块不稳定性，从而促进卒中复发。研究还发现，卒中后循环游离双链DNA主要来自激活的中性粒细胞，通过靶向删除或抑制中性粒细胞活性，可降低卒中后循环游离DNA水平，抑制炎症小体激活，减少颈动脉斑块内促炎细胞浸润。此外，卒中可导致斑块中基质蛋白酶（MMPs）活性增加，引起胶原纤维排列紊乱及细胞外基质降解，炎症小体激活后产生的IL-1β可促进MMPs的表达及活化。通过抑制炎症小体活性、中和IL-1β或降解游离双链DNA，均可减少MMPs激活及FXII的沉积，提高斑块稳定性，为卒中二级预防策略提供了新的干预靶标。

06

LIFR

近期，在Nature Metabolism上发表了题为“LIFR regulates cholesterol-driven bidirectional hepatocyte-neutrophil cross-talk to promote liver regeneration”的文章（Ref 6），揭示了肝脏肿瘤抑制因子LIFR在胆固醇驱动的肝脏再生中的核心作用。

研究发现，敲除LIFR基因的小鼠在肝脏部分切除后再生能力明显减弱，而LIFR过表达则显著加速了肝脏的修复和再生。然而，在ex vivo和in vitro条件下，LIFR敲除或过表达并不影响肝细胞增殖，提示在体内有其他细胞参与这一过程。在机制方面，LIFR通过激活STAT3信号通路，促进肝细胞生成及分泌胆固醇和趋化因子CXCL1。这些分泌物激活了骨髓中性粒细胞，使其进入血液循环和肝脏。胆固醇通过核受体ERR作用于中性粒细胞，促使它们生成及释放肝细胞生长因子HGF，而这一因子是促进肝细胞增殖和再生的关键。

总之，该研究不仅增进了对肝脏再生分子机制的理解，也为开发治疗肝脏疾病的新方法提供了可能，尤其是考虑到当前许多患者依赖肝脏移植，新的治疗方法若能有效促进肝脏自我修复，将有望减少对移植的依赖。