重磅！《Science》发表中国生物最新研究成果
2024-09-28 13:35:08
9月27日，中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）在国际顶级学术期刊《Science》杂志以研究论文形式在线发表了最新科研成果《基于柔性区域改造的RSV F蛋白融合前构象稳定性突变设计》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。该项研究利用计算结构生物学交叉学科技术，提出了基于变构调控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前构象稳定性突变设计新策略，为更多疑难病原体疫苗的抗原优化设计提供了具有前景的新思路和新技术。中国生物研究院为该论文唯一完成单位和通讯单位。
呼吸道合胞病毒（RSV）是导致婴幼儿、老年人严重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介导病毒与宿主细胞的膜融合过程，是疫苗研发的重要靶抗原，但是RSV F蛋白存在两种构象状态，中和活性强的融合前构象（pre-F）不稳定，会自发转变为中和活性弱的融合后构象（post-F）状态。因此，如何将RSV F蛋白稳定到pre-F构象状态，阻止构象转变过程的发生是其作为靶抗原进行疫苗开发的关键。
将蛋白质锁定到特定构象状态的常用策略是直接稳定其发生大幅度结构转变的区域，本研究另辟蹊径，利用计算结构生物学技术，对RSV F蛋白的结构及其动力学性质进行了计算分析，识别出与其大幅度构象转变运动相互耦合的关键调控区域，在此基础上提出了基于变构调控的抗原稳定新策略。通过对构象转变关键调控部位的突变设计，构建了多个RSV F蛋白突变体，利用体外实验和动物体内免疫实验，验证并筛选获得了一款优选突变体抗原用于疫苗开发。
动物免疫实验显示，所设计的RSV F蛋白突变体具有良好的免疫原性，且对A、B两种亚型RSV均具有良好的中和活性。在棉鼠攻毒实验中，该突变体抗原也表现出良好的免疫保护效果。同时，通过冷冻电镜解析获得了改造后抗原的空间结构，证实了所设计的突变体蛋白成功稳定于pre-F构象状态。综上所述，该研究通过多学科交叉融合，实现了RSV F蛋白融合前构象的稳定性突变设计，这一研究成果为计算结构生物学技术在疫苗抗原优化设计中的应用提供了新策略，有望进一步推动基于计算和结构的创新疫苗研发新进展。
中国生物生物技术研究院（新型疫苗国家工程研究中心）是中国生物专注从事生物医药创新技术开发和原创产品研发的研究中心，一直注重应用基础研究，攻关源头底层技术和关键核心技术。近年来，中国生物研究院大力推进新兴交叉学科技术的融合，积极布局前沿技术领域，成立了新型疫苗中心、免疫新材料中心、蛋白药物中心、免疫治疗中心、超算与数据中心等五个创新中心。中国生物研究院创新疫苗研发团队近年来致力于将结构生物学和计算生物学引入到疫苗设计研发，针对疑难病原体，开展疫苗抗原结构理性设计，论文的发表是团队在该研究方向上的重要进展。相关研究成果已应用于开发具有独立自主知识产权的重组RSV疫苗产品，并已完成临床前研究。
