投资需要前瞻性眼光。
当现在大部分投资者都在盯着her2，trop2和nectin4这些偏后期的ADC管线时，其实下一代技术已经在前沿平台悄然酝酿。ADC这种抗体加毒素的定向杀伤机制，目前已经在突破现有技术的边界，将想象力进一步拓宽。
目前，双抗ADC有望解决ADC现有的耐药性问题，突破目前ADC耐药的天花板。而payload也可以进行非常多的替换，RDC的替换目前已经有较为成熟的管线，而下一个时代的替换爆点之一。
抗体偶联药物的想象力，还远远看不到边界。
01
双抗ADC——突破耐药天花板
其实ADC耐药并不是一个新问题，这个问题在六七年前TDM-刚刚商业化时，就已经有一些相关的癌细胞体外实验来探索癌细胞对ADC的耐药机制。
目前来说，根据综述《Mechanisms of Resistance to Antibody–Drug Conjugates》，耐药机制的探索主要分为以下几大类：抗原下调，药物转运蛋白过表达，ADC转运途径的缺陷以及受体的凋亡或其他信号通路的改变。
（图片来源：《Mechanisms of Resistance to Antibody–Drug Conjugates》）
而其中，对抗原下调和payload的研究进行较早，也研究的更加透彻。对于ADC而言，关键对肿瘤的相互作用分为两个方面：靶向抗体的精准定位结合，以及有效载荷在细胞内的杀伤作用，而从这条理论出发，如果ADC下调细胞表面抗原表达的话，那么ADC上抗体的精准定位功能就会迅速减弱。
这方面的机制在T-DM1的体外细胞试验上得到了相关的验证：周期性的对相关乳腺癌细胞进行T-DM1给药，在一段时间进行her2抗原表达水平的检测，结果发现her2抗原表达量的显著降低。根据文献《Emerging mechanisms of resistance to antibody drug conjugates in preclinical models.》，HCC1954（乳腺导管癌复苏细胞）细胞系在高T-DM1浓度下用周期性给药方法处理，仅在大约2个月后，HCC1954-TM细胞产生了大于1000倍的耐药性。
从ADC大的发展战略来看，未来必然是从末线治疗向前线治疗推进，一方面它相对化疗有着低得多的毒性，如果它能作为一线治疗药物，那么患者的身体机能下降将会减缓非常多，这对于患者整体生命周期的延长以及生活质量提升也是非常有意义的。
而从末线向前线推进，当ADC用于一线用药时，必然会产生耐药性。那么ADC的后线治疗未来是谁呢？短期来看，或许是双抗，长期来看，双抗ADC将会是下一代的后线主流疗法之一。
双抗ADC从目前的设计来看，一方面可以是结合一个抗原的两个表位，例如康宁杰瑞的JSKN-003（靶向her2的两个表位），这样可以大大提高结合的特异性，更好地促进细胞对ADC大分子的内吞；另一方面可以靶向两个不同的抗原，例如百利天恒的BL-B01D1（靶向EGFR和HER3），这样可以拓宽对肿瘤表面抗原的靶向性，通过拓宽结合的方式来大大延缓后线耐药的周期。
此外，从适应症布局的角度来说，双抗ADC由于靶向两种抗原，这样会大大拓宽它可以布局的适应症。
以康宁杰瑞的JSKN-003为例，在高表达和低表达的her2细胞模型中，其均有着与DS-8201相当的疗效，此外，JSKN-003的血清稳定性相比同类竞品有较为明显的优势。
（图片来源：康宁杰瑞官网）
02
PROTAC与ADC碰撞的火花
如果核素可以偶联抗体，那么是不是别的小分子也可以？有效载荷，万物可联。PROTAC作为下一代小分子中最有潜力出爆款的技术路径之一，已经在和ADC进行“联姻”。
PROTAC的具体机制已经在之前文章《下一个大BD密码》有过较为详细的叙述：将蛋白结合配体与E3泛素连接酶结合配体进行连接，通过将目标蛋白打上“泛素化”的标记，使得其进入26S蛋白酶体进行降解。
但PROTAC也在前文中有过叙述，其自身还有着较多的局限性，例如钩状效应以及作为脱靶毒性等问题。涉及到脱靶毒性，就需要靶向，靶向的最好方式，就是加抗体进行定向结合。
由此，下一代的PROTAC药物，或者说下一代ADC的热点方向之一应运而生，它有专门的名字：DAC。
如果所示，DAC主要由抗体，连接子以及PROTAC所构成，首先由抗体进行定向，到达细胞表面的特定抗原，然后被内吞，到达溶酶体后PROTAC分子被释放，然后进行泛素作用，来实现在特定细胞内进行特定降解的目的。这样设计无疑可以让PROTAC分子的特异性大大提高。
（图源：胖猫的生命医学札记）
与ADC药物相比，DAC药物需要可以承载更高的DAR，因为它携带的“子弹”并不是化疗药物，毒性并不高。此外，由于PROTAC本身的特性，导致DAC相对ADC而言，它有着双重的靶向作用，在细胞外通过抗体靶向到特定细胞，再通过PROTAC分子的蛋白配体靶向到细胞中的特定蛋白。此外，PROTAC的耐药性而言，相对ADC的毒素载荷要很多，产生耐药性也需要更长时间。
以被MNC重金收购的管线ORM-6151为例，该管线由Orum Therapeutics自研，百乐美施贵宝在2023年以1.8亿美金收购。该药物的主要适应症是AML（急性髓性白血病），抗体靶向的是CD33靶点，蛋白配体用来降解GSPT1。目前在小鼠试验中已经初步证明了其疗效：在AML的MV4-11皮下小鼠异种移植模型中，单剂3mg/kg可完全清除所有肿瘤细胞，并且即使是0.1 mg/kg的剂量也显示出对该小鼠具有有效的疾病控制作用。
该药未来的预期是超过现有靶向CD33的ADC药物以及GSPT1降解分子。
03
国产遥遥领先
双抗ADC总体管线进度而言，国内的进度进展已经非常之快，有多款ADC已经有了比较清晰的适应症布局的轮廓以及初步的临床数据验证。根据Umabs DB全球数据库的记录：截止今年8月，进入临床阶段的双抗ADC仅仅十余个，只有三款处于临床III期，分别是康宁杰瑞的JSKN-003，百利天恒的BL-B01D1以及正大天晴的TQB2102。
三款ADC而言，自然是靶向不同靶点的BL-B01D1更胜一筹。
百利天恒的平台全球遥遥领先，在原先多抗的基础上开发了ADC的双抗平台。而其EGFR×HER3的双抗ADC管线—— BL-B01D1已经进入的临床III期。
这两个靶点即便拿到传统ADC领域来看也是非常蓝海的靶点。EGFR这个靶点在早期被尝试开发过ADC，最典型的便是艾伯维的ABT-414，但因为核心适应症是胶质母细胞瘤这种难啃的硬骨头，后期由于数据不佳而终止，后来该靶向也受到了一段时间的冷落，直到最近几年才被国内一些biotech重新捡起来，主要针对鼻咽癌和头颈鳞癌等适应症。目前，EGFR ADC仅日本的一款Akalux上市，用于治疗头颈鳞癌，但需要和激光疗法联用。现在进展较快的是乐普的MRG003，鼻咽癌适应症已经在CDE获得了上市申请的优先审批。HER3开发历程也非常坎坷，发现三十余年却折戟了大量管线，目前仍然没有HER3 ADC获批上市。
后期之所以BL-B01D1值得被看好，也是由于HER3靶点药物过去开发难度较大，即便是HER3 ADC在FDA也尚未有药物获批，这使得已经进入临床三期的BL-B01D1后续有望直接与HER3 ADC头对头竞争，尝试双抗ADC对单抗ADC的降维打击。
从适应症布局上看，该药的适应症布局确得到了印证了前文所述的理论：对于双抗ADC而言，由于可以同时靶向两个靶点，因此可以进行更为广泛的适应症布局。
其既布局HER3 ADC青睐的NSCLC与乳腺癌适应症，也布局了EGFR ADC深耕的鼻咽癌与头颈鳞癌适应症。
（图源：药研网）
广泛的适应症布局，是孕育大药的必要条件。K药能成为药王靠的也是免疫抑制剂在癌症中的万精油作用，而目前百利天恒靠着双靶点ADC，或许有复刻之后各种癌症皆可用的可能性。
从这个角度来看，这也是突破传统ADC在适应症局限上的一些桎梏，至少从现在商业化比较成熟的HER2来看，分析普遍给的峰值预期除了DS-8201都不算很高，其中一大原因便是适应症拓展不开，同靶点ADC之间陷入了同质化的内卷中。
疗效方面，可以重点关注目前大适应症的情况：即非小细胞肺癌以及乳腺癌的情况。
在非小细胞肺癌方面，根据其I期研究(NCT05194982)的数据，113例总的非小细胞肺癌患者中，可分为EGFR突变和EGFR野生型两个亚组，前一个亚组即TKI小分子药物为主流导向的市场，后一个市场目前则是免疫检查点抑制剂为导向的市场，前者ORR达到了52.5%，DCR达到了87.5%，后者ORR达到了30.6%，DCR达到了87.1%。
而根据该研究中三阴性乳腺癌的数据，其ORR达到了31.4%，DCR达到了91.4%。
目前，乳腺癌，非小细胞肺癌，食道鳞癌和鼻咽癌四个适应症均已进入临床III期。双抗ADC的市场价值，将会在该这款药物上得到充分体现。
结语：ADC下一代的爆点一直是个非常值得讨论的热点话题，目前已经能从双抗ADC看到一些较为清晰的确定性。而后期的PROTAC载荷ADC，双载荷ADC也在进行着深入研发。ADC的迭代一方面在解决前一代的耐药问题，另一方面则在拓展适应症的广度。
在抗体的拓展下，一款ADC通过适应症的不断拓展，从而开辟一个又一个巨大的市场，能够实现的销售天花板也必然比前一代适应症较为局限的ADC要高得多。下一个时代里，ADC也许真的能进一步去取代化疗，成为更加主流更加通用的癌症前线治疗方式。
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