人红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可形成致病性自身抗体和免疫复合物，并介导系统器官组织损伤。传统医学认为：系统性红斑狼疮无法治愈。

而在Carl June教授看来：CAR-T疗法可以有广泛应用，它不仅能够战胜癌症，也能够治疗由免疫系统问题诱发的红斑狼疮。

早在2018年，Carl June教授就因CAR-T技术被美国时代周刊评为“2018年全球百大影响力人物”之一。

那一年，Carl June教授以CAR-T技术亲手治疗的美国白血病女孩艾米莉（Emily）成为了全球瞩目的抗癌明星。

如今，Emily已无癌生存十年，一直没有复发迹象，堪称医学界奇迹。

首次取得CAR-T临床上的突破性成功后，Carl June教授和宾大医学院通过将这一技术授权给制药巨头诺华，于2017年实现了世界上首个CAR-T新药Kymriah上市获批，翻开了细胞免疫治疗发展史重要的一页。

“从原理上，我们一直都知道CAR-T疗法可以有广泛应用，CAR-T治疗系统性红斑狼疮的早期结果表明这一广泛应用的前景正在实现，这是非常令人鼓舞的，”Carl June 教授表示。

CAR-T疗法是采集患者自己的T细胞通过基因工程改造而来的——从患者自己的血液中收集T细胞，在实验室中进行改造和扩增，最后重新注入患者体内，实现一种“活细胞药”的功能。

世界第一款CAR-T疗法 Kymriah 就是由 Carl June 和他在宾夕法尼亚医学院的团队开发的，并于2017年获得了FDA批准上市。CAR-T疗法彻底改变了某些B细胞白血病、淋巴瘤和其他血液类癌症的治疗方法，让许多原本无望得到长期缓解的癌症患者得以康复。

从CAR-T研究一开始，科学家们就相信，CAT-T细胞可以被设计来对抗B细胞癌以外的许多疾病。世界各地的数十个研究团队正在研究这些潜在的新应用。

Carl June 教授的评论是对这些努力取得成功的第一份重要临床报告的回应：德国研究人员在Nature Medicine上发表的一篇关于使用CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的论文。

系统性红斑狼疮是CAR-T治疗的一个明智选择，因为它也是由B细胞驱动的。因此，针对系统性红斑狼疮的CAR-T疗法可使用现有的抗B细胞CAR结构设计。B细胞是免疫系统产生抗体的细胞，在系统性红斑狼疮中，B细胞会攻击患者自己的器官和组织。

2022年9月，德国 Georg Schett 教授团队等在 Nature Medicine期刊发表研究论文。报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

早在2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）风湿病学和免疫学系主任 Georg Schett 教授等人就在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus 的临床研究论文。

研究团队对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了 CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。

该患者也成为了世界上首个接受 CAR-T 细胞治疗的系统性红斑狼疮患者。虽然只是一名患者，但这项试验结果显示，CAR-T疗法反应迅速，患者症状迅速消退，患者可以说是“完全康复”了，并且已经四个多月无需治疗了。

Andreas Mackensen 教授（左），Georg Schett 教授（右），中间的是世界首个接受 CAR-T 细胞治疗的系统性红斑狼疮患者 Thu-Thao V.

2022年9月15日，Georg Schett 教授团队等在 Nature 子刊 Nature Medicine 上发表了题为：Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究论文。

在这篇最新论文中，研究团队报告了另外5名难治性系统性红斑狼疮患者经 CAR-T 细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

在这项临床试验中，5名（4名女性和1名男性）平均年龄22岁的难治性系统性红斑狼疮患者在2021年2月14日至2022年2月2日期间陆续入组。

所有患者均患有经组织学证实的肾小球肾炎，以及心脏、肺和关节受累。虽然年轻，但所有患者之前都使用过几种免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素、羟氯喹、吗替麦考酚酯、贝利单抗等等。

研究团队用经改造过的抗 CD19 CAR-T 细胞治疗了这5名患者。这些细胞被设计用于通过靶向其表面产生的 CD19 蛋白来清除产生抗体的B细胞。

在抗 CD19 CAR-T 细胞治疗后，研究人员观察到，所有患者体内B细胞介导的自身免疫反应的快速和持续缓解。体内 CAR-T 细胞扩增和B细胞清除动力学显示， CAR-T 细胞在第一天给药后仅占循环T细胞的一小部分。随后患者的细胞快速扩增，平均在第9天达到峰值，所有循环T细胞中有 11% 至 59% 是 CAR。随后，循环 CAR-T 细胞计数迅速下降。与不表达 CAR 的 T 细胞相比，CAR-T 细胞的表型在体内转移到中央记忆 T 细胞，这表明它们循环到淋巴器官和其他组织部位。从 CAR-T 细胞给药后的第2天起，B 细胞从患者的外周血中完全消失。相比之下，其他细胞谱系（如CD4+/CD8+ T 细胞、单核细胞和中性粒细胞）仅表现出暂时性减少。除了B细胞外，白细胞计数也迅速恢复。

在 CAR-T 细胞给药3个月后，所有患者的体征和症状都得到了持续的改善，包括肾炎消失，关节炎、疲劳、心脏瓣膜纤维化以及肺部受累缓解。值得注意的是，治疗后，患者可以停用包括糖皮质激素和羟氯喹在内的所有免疫调节和免疫抑制药物，所有五名患者均实现无药物缓解。

在长期随访中，虽然患者的B细胞重新出现，但在最长为17个月的患者中未观察到复发，同时所有患者仍未使用任何系统性红斑狼疮治疗药物。

此外，所有患者只出现轻微的与 CAR-T 细胞治疗相关的副作用，例如发热。在短期随访和B细胞发育不全阶段均未发生感染。

Carl June 教授时刻关注着德国同行在CAR-T临床上的研究工作，以期数据更加精准。令人欣喜的是，直到今年的8月，时间又过去了一年，五名红斑狼疮患者都保持着缓解状态。

与癌症患者不同的是，系统性红斑狼疮患者的B细胞恢复了，B细胞是由骨髓中的造血干细胞自然补充的。此外，所有患者只出现轻微的与 CAR-T 细胞治疗相关的副作用，例如发热。在短期随访和B细胞发育不全阶段均未发生感染。

Carl June 教授开始撰写论文，他在文章中指出，尽管德国这项CAR-T治疗系统性红斑狼疮结果还需要更大规模的研究和更长期的随访来证实，但非常有希望的——事实上，系统性红斑狼疮可能比B细胞癌更容易成为CAR-T细胞治疗的靶点。

值得一提的是，系统性红斑狼疮中的疾病驱动B细胞数量要少得多，因此，有效的CAR-T治疗自身免疫疾病可能需要更低的剂量，这将大大减少免疫副作用问题。

参考资料：

ttps://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.026 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725 

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5