小细菌的大作用 | “肠道菌群移植”可以应用于哪些疾病的治疗?
2024-10-21 10:00:38
肠道菌群移植（FMT）是一种新的治疗方法，通过口服方式将有益菌移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群生态，实现肠道及肠道外疾病的干预治疗。研究表明，它能用于多种病症，如治疗炎症性肠病、肥胖、代谢综合征和功能性胃肠道等疾病。目前，肠道内已有1100种常见的物种，每种物种的种类至少有160种。人类微生物组项目揭示了人类肠道微生物群组成在性别、种族/民族和年龄之间的差异 。饮食还涉及到肠道微生物的构成。以植物性碳水化合物为主要饮食的孩子，其肠道菌群与吃经典西方饮食的孩子的肠道细菌有很大差别。特定菌群的存在可能对健康有益。某些菌群已被证明可以增强新陈代谢、免疫系统、抗癌性、内分泌信号和大脑功能。与这些益处相关的一些菌群包括：拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属簇 XIVa/IV 和乳酸杆菌。另外，有研究显示，肠道菌群对人体的损害有一定的修复作用，也可以通过肠道菌群移植（FMT）、益生元等方式来进行修复。肠道菌群移植，又称粪菌移植（FMT），具有良好的临床疗效，能有效地改善肠道菌群的失调，调整肠道菌群的代谢，改善临床症状，对各种肠道内外的病症有很好的疗效。顾名思义，其操作流程就是将健康人粪便中的功能菌群筛选出来，制成制剂，通过不同的移植方式，移植入患者的肠道内，构建健康的肠道菌群微生态。与其它动不动就动辄手术的处理治疗方式比起来，肠道菌群移植操作简单，操作简单，基本无创，减少了不良反应，并且还减少了感染的危险；另外，肠道菌群移植是一种有效的、可持续的治疗方法。美国《时代周刊》在2011年度的十大医学突破中，将肠道菌群列为其中一项。自那以后，胃肠道微生物与微环境便成为生物医药研究的热点，研究者们接二连三地推出了大量的重大研究成果。截至目前，肠道菌群已被发现与几十种疾病具有密切联系，其中有 FMT 治疗 CDI、炎症性肠病 (IBD) 等。艰难梭菌是革兰氏阳性、厌氧、产芽孢和产毒杆菌。它是一种主要的医院感染，正成为一种越来越致命和严重的流行病 。抗生素的使用会导致艰难梭菌感染 ，标准治疗是万古霉素或甲硝唑，但容易出现复发性和死亡。目前，FMT 已被用于成功治疗 rCDI，迄今为止文献报道的 500 多例病例的平均治愈率（定义为腹泻消退）为 87-90%。而标准口服万古霉素疗程的治愈率仅为 31% 。FMT 治疗 rCDI 的疗效已得到临床医生的认可，并于 2011 年成立了一个工作组，就 FMT 的适应症达成共识。恢复厚壁菌门、拟杆菌门的数量，减少变形菌门，使艰难梭菌的竞争优势成为 FMT成功的关键。另外一种主要的机制是唾液酸的代谢， FMT可以通过提高共生菌对唾液酸的利用，使难易梭菌失去了主要的能源。除了上述机制外，FMT 可能通过以下机制发挥其治疗作用。包括：
使分泌的艰难梭菌毒素失活的蛋白酶活性；
通过释放短链脂肪酸等小分子刺激宿主细胞防御；
通过类似细菌素的机制对艰难梭菌生存能力的直接活性。IBD 是一种肠道疾病，包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)。IBD的特征是胃肠道的慢性炎症，并且具有疾病进展和缓解的循环性质。在疾病活动过程中（通常称为“发作”），病人会出现腹泻，恶心，体重减轻，食欲下降，发烧，腹痛。肠道菌群失调最近被认为是 IBD 发展的可能病理因素。宏基因组学和代谢组学研究发现：IBD患者肠菌多样性总体降低，特别是厚壁菌门内的拟杆菌门和毛螺菌科成员减少，变形菌门和放线菌门增加。总体而言，发现 IBD 患者肠道菌群促进炎症，表明氧化应激增加、II 型毒素分泌增加和毒力相关菌群基因增加。肥胖是一种由脂肪组织多度沉积引起的一种疾病。代谢综合征以一系列的体征为特点，如肥胖，高血压，血脂异常和高血糖，而这些都会增加导致心脏病和糖尿病的风险。最近的研究显示，肠道菌群可能参与肥胖的病理生理学 。宏基因组研究发现：肥胖小鼠的肠道菌群显示厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加，并且从膳食中提取能量的能力增加。在肥胖个体中发现：菌群可能通过增加能量提取，或者可能通过与肠-脑通路的相互作用导致能量输出减少或通过影响饱腹感而使他们易患肥胖。而一项小型双盲、随机、对照研究发现，从瘦到肥胖（患有代谢综合征）个体的肠菌移植（FMT）可提高胰岛素敏感性、增加肠道菌群多样性和增加产丁酸盐的细菌（Roseburia gutis）。这项研究显示， FMT可以用于肥胖，代谢综合征和糖尿病。由于肠道微生物的数量对体重有一定的影响，所以在筛选 FMT的时候，必须将捐赠者的体重指数 （BMI）作为参考。功能性胃肠道疾病（FGID）是在西半球最为普遍的胃肠道疾病。其特征为存在胃肠道疾病，但无明显解剖或生物化学上的异常。根据患者经历的主要症状，IBS 有四种亚型。IBS-D 以腹泻为主，IBS-C 以便秘为主，IBS-M 为腹泻和便秘混合型，IBS-U 为非亚型者 。这些变化可能与肠道微生物群的变化有关 。已有一些的病例研究证明：使用 FMT 可以治疗 FGID。一项研究通过结肠镜检查和随后的保留灌肠对 45 名慢性便秘患者进行 FMT ，发现 89% 的患者症状立即缓解，而 60% 的患者在 9-19 个月内持续受益 。另一项研究通过 FMT 对 13 名 IBS 患者进行了 FMT，发现 70% 在 6-18 个月时症状缓解 。FMT 对 FGID 的治疗可能具有治疗作用。肠道菌群移植（FMT）疗法在很多人的心目中已经得到了广泛的认同，它是一种“自然”的疗法，它的实施既安全又方便。目前，根据FMT对多种疾病的疗效，FMT 已迅速被纳入医学治疗。迄今为止，长期的后续研究（FMT 后 3-68 个月，FMT 后平均 17 个月）发现 FMT 相对没有副作用 。至今发表的唯一一项研究发现，在接受治疗的 16 名患者中，15 名出现腹泻、5 名腹部绞痛、3 名嗳气和 1 名恶心。且这些影响都是自限性的， FMT 后 3 小时内即可消退。就 FMT 的长期不良影响而言，由于肠道菌群的改变，理论上存在短暂性的肠道不适，但稳定之后会有长期有益影响。由于肠道菌群移植在临床上的有效性得到了证实，并得到了广泛的普及。加拿大卫生部就 FMT制定了一项暂行条例，现在它是一种"新生物药物"进行监管。与此类似，美国食品和药物管理局 (FDA)将肠道细菌作为一种生物产品和药品，并要求医师向 IND提交研究新药申请，以管理 FMT。现已将FMT正式写入中华医学学会消化病学分会《炎症性肠病诊断与治疗专家共识意见》，肠菌移植获得广州市发改委审批，具有正式收费编码。国家《生物医学新技术临床应用管理条例》将肠菌移植列为中低风险生物医学新技术。临床表明，肠道菌群移植（FMT）在神经疾病，如自闭症，阿尔兹海默症，肥胖等代谢疾病，胃肠疾病，肿瘤的辅助治疗中都能起到很好的效果。研究发现， FMT在将来也会成为一种潜在的治疗手段。目前的临床实验将会持续地为这个新兴的研究领域带来更多的有力证据。
