▎追溯

CD3抗体的设计，在一定角度上，它是一种工程设计的艺术。那么，今天来说一下，罗氏旗下和维立志博的CD3/GPRC5D多抗设计区别，同时也可以窥见，现如今创新药领域国内人才济济，抗体设计水平，在这十年间发生了质的改变，中国年轻一代的研发人员，正在撑起中国药物研发的未来。

罗氏和维立志博都开发了CD3/GPRC5D双抗，均采用2+1的模式。而罗氏的思路采用的是高亲和力CD3抗体，这一点有点反常规，而维立志博利用了空间位阻进一步降低了CD3结合能力，提高安全性窗口。

通过临床前的数据对比也可以看出Forimtamig具有较强的非特异性激活能力，一定程度上可能会有非特异性激活的毒性副作用。

维立志博LBL-034采用的结构，GPRC5D FAB会对下方的CD3 scFv产生一定的空间位阻，减弱了CD3的结合能力。从下图E中可以看出，CD3的结合是非常微弱的，Jurkat细胞天然表达CD3。Benchmark是强生talquetamab。

我们从另一个角度来思考，CD3抗体的结合，即便微弱，也足够引起T细胞内部信号通路的激活。同时，2+1模式有其优势，相比于1+1模式，在CD3抗体相当的条件，能够实现更高的TAA依赖性激活和杀伤。强生和维立志博CD3来源于SP34。

维志立博在招股书中也展示了一些总结比较。

我们再通过临床数据看一下几者的差异，从临床给药爬坡来看，强生的Talquetamab和维立志博的LBL-034 ug/kg给药，到了罗氏Forimtamig就成了ug/人给药了，其中LBL-034爬坡剂量窗口更高，显然Forimtamig最差。

安全性问题，Forimtamig会发生3-4级CRS，LBL-034和Talquetamab均为1-2级。根据临床前数据来看这样的结果也是可以想见的。

疗效方面，Talquetamab在400ug/kg，800ug/kg两个剂量下CR分别为35%和33%，Forimtamig在IV和SC两种给药方式下CR分别为34.7%和25.5%。两者大体相似，非头对头数据仅供参考。

LBL-034疗效还在早期，在高剂量组展现了优异的客观缓解率。

以此，我们做下总结，CD3抗体的设计，目前大多数采用的是低亲和力，TAA依赖性激活。维立志博和强生均采用的SP34改造抗体，罗氏Forimtamig可能衍生于SP34（个人猜测未考证，仅从CDR判断），但CDR变动较大。非TAA依赖性激活太强容易引起安全性问题。维立志博采用空间位阻，进一步提高了治疗窗口。维立志博的抗体设计思路，在一定程度上为后续CD3多抗的开发提供了很好的思路。当然能否很好的应用于实体瘤还需要验证。后续在此基础上开发CD3/41BB多抗也是一种很好的平台，当然41BB未必需要隐藏，对于外周T细胞结合，或许一定程度上有利于将T细胞引流至肿瘤微环境，维立志博旗下41BB抗体的安全性在PDL1/41BB管线上已经得到很好的体现。

多发性骨髓瘤本身存在异质性问题，以目前的数据来看，虽然GPRC5D广泛表达，但可能还是需要联用BCMA等靶点，以此来提高CR，所以目前强生着力在开发CD3/GPRC5D联用CD3/BCMA，RP2D剂量下CR为52%，旗下也开发了CD3/GPRC5D/BCMA三抗。