在人类对长寿的不懈探索中，红细胞逐渐进入科学家视野。长久以来，人们知道长寿的人似乎有着特殊的能力，能更好地抵抗慢性缺氧、炎症和氧化应激，降低与衰老相关疾病的发生风险。但其中的奥秘究竟是什么呢？近期发表于《Aging Cell》杂志的研究发现，长寿人群的红细胞有着独特的“年轻态”功能和代谢特征，或许正是保持健康、延长寿命的关键。

红细胞——长寿研究新视角

随着全球老龄化加剧，如何健康老龄化、延长寿命成为科研重点。此前研究从基因、表观遗传、微生物组等层面探索长寿机制，发现长寿是多种因素相互作用的复杂性状。基因对长寿的贡献约20%-30% ，像APOE和FOXO3A基因变异与长寿有关；表观遗传层面，sirtuins等蛋白在衰老进程中发挥作用；微生物组领域，肠道菌群及其代谢产物也与长寿密切相关。但这些研究仍未完全揭开长寿的奥秘。

血液中的“年轻化分子”引发关注，异时异种共生实验表明年轻动物血液能改善老年动物与年龄相关的功能，说明血液中可能存在促进衰老细胞年轻化的物质。红细胞作为血液中数量最多、唯一运输氧气的细胞，此前虽有研究发现其成分如精胺和红细胞膜脂肪酸等与长寿关联，但对红细胞功能、代谢及其与血浆的相互作用，缺乏系统分析。

红细胞把氧气和养料输送给组织细胞

为填补空白，中南大学湘雅医院研究团队开展大规模横断面队列研究，涉及730名不同年龄段参与者，包括长寿人群（≥90岁）、老年人（70 - 89岁）、中年人（56 - 69岁）和年轻人（21 - 55岁），通过评估红细胞释氧能力，结合代谢组学分析和临床结果关联分析，试图揭示红细胞在长寿中的潜在作用。

长寿人群红细胞的独特之处

研究人员先探究不同年龄组红细胞功能，重点测量P50（血红蛋白与50%氧气结合时的氧分压，用于评估红细胞氧释放能力）。结果发现，89岁前，P50随年龄增长下降，意味着老年人红细胞释放氧气能力减弱，但长寿组P50水平高，和年轻、中年组相当，且女性各年龄组P50水平相对较高，不过差异无统计学意义，这表明长寿人群红细胞氧释放能力更年轻。

在89岁之前，P50随着年龄的增长而逐渐下降，而在长寿组中，P50水平并没有下降，反而维持在高于70-89岁年龄组的水平，与青年组和中年组的水平相当

考虑P50增加可能与贫血有关，研究人员分析红细胞参数。结果显示，随年龄增长，红细胞计数、血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）下降，平均红细胞体积（MCV）增加。老年组红细胞计数、Hb水平和P50显著降低，对贫血的代偿性P50升高能力下降；而长寿组红细胞和Hb水平虽比老年组更低，却能靠较高P50维持对贫血的代偿反应。这表明贫血和P50降低可能导致衰老相关慢性组织缺氧，而长寿人群维持高效的氧释放能力，是对抗年龄相关贫血和慢性外周组织缺氧的重要机制。

研究人员还关注到长寿人群的炎症状态。与炎症、营养不良和肾功能受损相关的红细胞分布宽度变异系数（RDWCV）在老年组升高，长寿组相对降低；反映全身炎症水平的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）随年龄增长增加，但长寿组未进一步升高，证实长寿组炎症水平低于老年组。这些发现指向新假设：红细胞的年轻样氧释放能力，或许是长寿人群的代谢特征，有助于对抗与年龄相关的贫血引发的慢性外周组织缺氧、代谢损伤、慢性炎症以及组织功能障碍。

研究人员分析红细胞氧释放能力、器官功能以及糖脂代谢指标的关系。发现长寿人群总血清蛋白（TPA）和白蛋白水平下降，但谷丙转氨酶（ALT）水平低，肝功能更好；肾功能指标虽随年龄变化，但血浆尿酸（UA）作为氧化应激生物标志物在长寿组下降；血糖水平随年龄升高，长寿人群却下降；有害的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）浓度降低，有益的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平升高，脂质代谢更佳。不同年龄组中P50相关参数有差异，综合结果支持红细胞氧释放能力年轻化是长寿新特征，赋予长寿人群抗缺氧、抗代谢损伤、抗炎症和抗组织损伤能力，促进健康老龄化和延长寿命。

红细胞代谢特征与长寿关联

红细胞无细胞核，缺乏新蛋白质合成，功能很大程度受代谢重编程调节。研究人员对受试者红细胞进行高通量非靶向代谢组学分析，鉴定出537种代谢物，发现长寿组红细胞代谢组与其他组不同。根据代谢物随年龄变化轨迹分为衰老、长寿特异性和年轻样特征三类。

长寿、老年、中年和青年组之间的红细胞代谢物相对丰度变化

长寿和年轻样特征代谢物多与氨基酸及其衍生物相关。具有长寿特征的1 - 甲基组氨酸、尿囊素等有抗氧化和抗炎特性，诱导氧化应激和炎症的13 - 氧代十八碳二烯酸等在长寿人群中水平降低。年轻样特征代谢物中，调节红细胞氧释放功能的2,3 - 二磷酸甘油酸（2,3 - BPG）、腺苷和肌苷等在长寿人群中含量丰富，红细胞功能重要调节因子鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）水平也较高。随机森林（RF）网络训练分析表明，这些代谢物能区分长寿人群和其他年龄组，或可作为识别长寿人群的独特标识符。

研究人员研究糖酵解 - Rapoport - Luebering支路（RLS）、磷酸戊糖途径（PPP）和谷胱甘肽（GSH）合成途径中的葡萄糖代谢重编程。糖酵解途径中，长寿人群葡萄糖 - 6 - 磷酸（G6P）水平比老年组高，甘油醛 - 3 - 磷酸（G3P）在老年组相对中年组上升，在长寿组下降，下游代谢物2,3 - BPG水平在长寿组显著高于老年组，老年组乳酸水平相比中年组增加，长寿组相较于老年组降低，表明长寿组红细胞代谢从糖酵解途径向RLS转变，产生更多2,3 - BPG，维持年轻样氧释放能力。

PPP途径中，6 - 磷酸葡萄糖酸（6PGL）在老年组和长寿组比年轻组高，景天庚酮糖 - 7 - 磷酸（S7P）在中年组和长寿组比年轻组高，D - 赤藓糖4 - 磷酸在长寿组低于年轻和中年组，说明PPP途径在衰老和长寿过程均上调，但不是长寿人群特有。

GSH合成途径方面，长寿组GSH、γ - 谷氨酰 - 半胱氨酸和甘氨酸水平比老年组增加，老年组GSH水平比中年组降低。参与GSH合成的谷氨酸随年龄增长增加，在长寿组达最高水平，α - 酮戊二酸（α - KG）作为谷氨酸来源在长寿组也增加。同型半胱氨酸在老年组减少，在长寿组增加；参与受损蛋白质修复的S - 腺苷同型半胱氨酸（SAH）在老年组减少，在长寿组增加；参与多胺和GSH代谢的必需氨基酸甲硫氨酸，在长寿组相较于老年组减少，表明长寿个体红细胞合成GSH能力更强，以对抗氧化应激。

研究人员将长寿组按P50值高低分为两个亚组分析红细胞代谢差异，发现两组间差异表达的代谢物中，通常与红细胞氧释放相关的2,3 - BPG和腺苷等未出现，而是与抗氧化特性相关的龙胆酸和尿囊素，说明在长寿人群中，P50调节可能与2,3 - BPG等代谢物无关，存在其他调节红细胞年轻样功能的替代代谢途径。

血浆代谢分析与长寿机制

为探究红细胞氧释放能力增强对长寿个体的影响，研究人员对所有年龄组和长寿个体的血浆进行非靶向代谢组学分析，鉴定出489种血浆代谢物，发现长寿组与其他三个年龄组血浆代谢组不同。

长寿组血浆富含抗氧化和抗炎代谢物，如α - KG、吲哚乙酸等，与缺氧和炎症相关的花生四烯酸等减少。血浆葡萄糖水平从年轻到老年逐渐增加，在长寿组下降，且长寿组血浆中糖酵解途径终产物乳酸水平降低，表明长寿个体组织缺氧程度较低。随机森林模型分析显示，血浆代谢物特征可用于识别长寿个体。

血浆代谢途径分析发现，长寿人群糖酵解途径减少，TCA循环途径增强。大多数必需氨基酸在衰老和长寿组均减少，但长寿组中参与GSH合成的甘氨酸增加，可能是潜在长寿代谢物。比较长寿组中P50值最高和最低的两个亚组血浆代谢差异，发现之前确定的长寿因子如S1P和吲哚乙酸（IAA）在高P50组显著升高，可能是独立于氧释放调节的潜在长寿调节因子。

研究人员对红细胞关键调节因子S1P、腺苷以及参与GSH合成的氨基酸定量分析。发现衰老过程中，红细胞腺苷在老年组比中年和年轻组减少，在长寿组增加；红细胞S1P水平随年龄增长而增加，在长寿组达峰值，血浆S1P在老年组增加，在长寿组下降。参与一氧化氮（NO）合成的精氨酸（Arg）、参与GSH合成的谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）和甘氨酸（Gly）在长寿组显著增加，除脯氨酸（Pro）外其他氨基酸水平在长寿组有所下降。血浆中，精氨酸水平随年龄增长下降，但在长寿组上升，与红细胞中变化一致，表明精氨酸代谢在长寿过程中被增强，其他血浆氨基酸水平在长寿组大多降低，反映出长寿个体氨基酸代谢的独特模式。

研究还发现，红细胞与血浆通过摄取或释放氨基酸、S1P等维持彼此生物功能。衰老过程（老年组对比中青年组）和长寿过程（长寿组对比老年组）中，红细胞和血浆部分代谢物变化趋势不同。尤其血浆精氨酸与红细胞中变化相同，在老年组下降，在长寿组上升，暗示精氨酸代谢在长寿个体中强化。

在长寿组与老年组对比中，红细胞和血浆中呈现相反变化趋势的代谢物显著增多，如S1P、丙氨酸（Ala）等。S1P在长寿组血浆中减少，与红细胞中情况相反，意味着从红细胞运输到血浆的S1P减少，使血浆中S1P水平维持在与中青年组相似水平。从血浆摄取进入红细胞的参与GSH合成的氨基酸、作为神经递质的天冬氨酸（Asp）以及具有抗血管收缩作用的精氨酸（Arg），在长寿组呈现独特变化特征，表明长寿个体红细胞摄取这些物质时具有特殊调控机制。

深入研究发现，长寿个体红细胞膜上丙氨酸 - 丝氨酸 - 半胱氨酸转运蛋白2（ASCT2）和兴奋性氨基酸转运蛋白3（EAAT3）表达显著增加，负责谷氨酰胺和谷氨酸转运，使红细胞能摄取更多谷氨酰胺和谷氨酸。同位素示踪实验表明，长寿组红细胞摄取标记的谷氨酸和谷氨酰胺后，细胞内标记物及其下游代谢产物GSH水平更高，增强了抗氧化应激能力。

红细胞膜上负责S1P转运的主要促进因子超家族转运蛋白2b（MFSD2B）在长寿个体中表达显著降低，导致红细胞内S1P难以转运到血浆中，红细胞内S1P浓度升高，血浆中S1P浓度降低。S1P可促进糖酵解，调节膜结合糖酵解酶（如GAPDH）释放，加速糖酵解通量，增加2,3 - BPG生成，提高氧气释放能力。长寿个体红细胞中，GAPDH和双磷酸甘油酸变位酶（BPGM）蛋白水平均高于老年组，促进葡萄糖代谢向RLS途径转变、增加2,3 - BPG生成。

未来展望

从临床应用前景看，研究成果有巨大转化潜力。通过检测红细胞关键代谢物水平以及相关转运蛋白和酶的活性，可开发新型健康评估指标，用于早期筛查衰老相关疾病高危人群。以红细胞代谢途径关键节点为靶点，开发特异性药物或营养补充剂，如模拟S1P作用的小分子药物，或富含谷氨酰胺和谷氨酸的功能性食品，有望改善老年人红细胞功能。在社会层面，研究成果有助于制定精准有效的健康管理策略，减轻社会养老负担。

未来研究可深入探索不同种族、地域人群的红细胞代谢特征与长寿的关系，环境因素对红细胞代谢的影响；挖掘红细胞代谢与免疫系统、神经系统等其他生理系统的交互作用，构建更完整的衰老和长寿机制网络；利用人工智能和大数据技术，整合多组学数据，筛选更多潜在的长寿相关生物标志物和治疗靶点，为开发高效、个性化的抗衰老疗法奠定基础。

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生活中提高红细胞释氧能力，可从每周 3 - 5 次有氧运动，如慢跑、游泳，保证睡眠，多吃瘦肉、柑橘、全麦面包补充营养；每天花 10 - 15 分钟做深呼吸，用腹式呼吸；有条件可进行高原训练，还能借助低氧训练设备，像民用低氧舱，能模拟高原低氧环境，刺激身体提升红细胞释氧能力。使用前要了解自身状况，最好在专业指导下进行；遵医嘱用促红细胞生成素等药物，必要时吸氧。