95%以上的疾病与肠道菌群失衡有关
1.3 影响肠道细菌的因素
肠道细菌的组成和功能受到多种因素的影响。遗传因素在其中起着一定的作用，研究表明，遗传因素大约能解释微生物组变异性的1.9% - 8.1% 。一些特定的基因位点，如LCT和ABO，与特定的细菌种类和代谢途径存在关联，其中LCT位点与双歧杆菌之间的相关性在多项研究中都得到了证实 。
饮食对肠道细菌的影响也非常显著。高纤维的饮食能够促进一些有益细菌的生长，像拟杆菌属、双歧杆菌属和瘤胃球菌属等，这些细菌可以代谢复杂的碳水化合物 。而高脂肪的饮食则会增加产生脂多糖（LPS）的细菌数量，饱和脂肪会促进与体重增加和胰岛素抵抗相关的细菌生长，不饱和脂肪则有利于双歧杆菌、阿克曼菌和乳杆菌等有益细菌的生长 。研究发现，非洲儿童由于饮食中富含纤维，他们肠道中的拟杆菌门/厚壁菌门比例比欧洲儿童更高 。
年龄也是影响肠道细菌的重要因素。在人的一生中，肠道微生物群的多样性会不断变化。婴儿时期，肠道菌群的多样性较低，主要以双歧杆菌和乳杆菌为主 。随着固体食物的引入，菌群多样性逐渐增加，并在成年早期达到峰值 。在成年阶段，阿克曼菌的相对丰度与宿主的代谢健康有关，并且会随着年龄的增长而逐渐下降 。到了65岁以后，肠道菌群的多样性通常会下降 。不过，研究发现长寿的人肠道中有益细菌家族，如毛螺菌科和瘤胃球菌科的多样性较高 。
生活方式的选择也会对肠道细菌产生影响。吸烟、过量饮酒、压力、卫生习惯差以及缺乏睡眠或运动等，都会改变肠道微生物的多样性 。吸烟会增加肠道的pH值和胆汁酸代谢产物，促进某些细菌如埃格特菌和乳杆菌的生长，同时减少双歧杆菌的数量 。酒精的摄入会减少有益细菌，如罗氏菌属和粪杆菌属，增加与病原体相关的细菌，如变形菌门 。心理压力则会通过炎症和免疫反应重塑肠道菌群，常常导致有益细菌的减少 。
抗生素的使用对肠道细菌的影响不容忽视。抗生素在杀死有害细菌的同时，也会破坏肠道中的有益菌群，降低肠道菌群的多样性，甚至可能导致一些机会致病菌，如艰难梭菌的大量繁殖 。在婴儿时期使用抗生素，可能会减少有益细菌，增加病原体，并且这种影响可能会持续长达一年 。虽然短期使用抗生素后，肠道细菌通常能够通过生态位竞争和免疫调节恢复一定的平衡，但长期使用抗生素会显著增加耐药细菌的比例，促进耐药基因的传播，而且恢复过程会更加困难 。
肠道细菌与疾病的关系
2.1 肠道细菌与胃肠道疾病
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种慢性、进行性的胃肠道疾病，其病因目前还不完全清楚 。研究发现，IBD患者的肠道微生物组多样性明显降低，抗炎细菌的数量减少，而促炎细菌的数量增加 。这种菌群失衡会导致肠道内的氧化应激增加，厌氧和硫酸盐还原细菌增多，它们会对肠道上皮细胞产生毒性作用，这可能是由于异常的黏膜免疫反应所导致的 。例如，普氏梭菌在正常情况下能够发酵不可消化的碳水化合物产生短链脂肪酸，但在IBD患者中其数量减少，这会影响Treg细胞的分化和肠道上皮细胞的生长 。相反，黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）在IBD患者中数量急剧增加，它会损害肠道的通透性，改变炎症细胞的调节 。此外，自噬在IBD的发病过程中也起着重要作用，自噬基因的变异与CD有关，自噬功能的紊乱会影响肠道细菌的组成，进而推动疾病的进展 。同时，糖基转移酶活性的改变会导致聚糖结构的变化，破坏黏液层和黏膜免疫，进一步加重IBD的症状 。肠道细菌的代谢产物，如胆汁酸、色氨酸和琥珀酸等，在IBD中也起着关键作用 。胆汁酸吸收不良常常伴随着IBD，较高的初级胆汁酸和较低的次级胆汁酸会影响FXR和TGR5等免疫途径 。色氨酸代谢产物可以作为芳烃受体（AhR）的配体，调节免疫反应和炎症，通过犬尿氨酸途径增加的色氨酸降解与疾病活动呈负相关 。
肠道微生物群的失调在结直肠癌（CRC）的发生发展中起着重要作用。CRC患者的肠道微生物群具有独特的特征，一些细菌如具核梭杆菌、卟啉单胞菌、厌氧消化链球菌和脆弱拟杆菌等的数量增加，它们会诱导肿瘤细胞的增殖、DNA损伤和免疫逃逸 。而有益细菌，如粪杆菌属、布劳特氏菌属、毛螺菌属和双歧杆菌属等的数量则会减少，肿瘤组织中的细菌多样性通常比健康组织更低 。肠道细菌可以通过多种途径促进CRC的发展，包括代谢副产物、免疫调节和炎症反应 。例如，胆汁酸代谢产物如胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）可以激活NF - κB和JAK2/STAT3等信号通路，推动CRC的进展 。初级胆汁酸在细菌的作用下转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA），它们会增加患癌风险，因为它们能够促进炎症反应并抑制DNA修复 。短链脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸，则具有保护作用，它们可以维持细胞的稳态和免疫反应 。丁酸由厚壁菌门产生，它可以作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，通过抑制Wnt/β - catenin信号通路，促进CRC细胞的凋亡，增强免疫反应 。此外，丁酸还能抑制血管生成和细胞迁移，乙酸则可以被特定的细菌转化为丁酸，进一步增强这种保护作用 。肠道微生物群还可以通过调节炎症介质和与模式识别受体（PRRs）相互作用，调节肿瘤微环境（TME）中的免疫反应 。比如大肠杆菌可以上调巨噬细胞中的COX - 2，增加PGE2的产生，促进肿瘤生长；产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）则可以通过IL - 17信号激活NF - κB，导致免疫细胞在肿瘤中积累 。具核梭杆菌在CRC患者中能够激活Wnt/β - catenin信号通路，增加炎症细胞因子（如IL - 6、IL - 8）的产生，促进肿瘤的增殖 。
幽门螺杆菌感染是胃癌（GC）的主要危险因素，它的毒力因子，如Cag致病岛（cag PAI）和CagA蛋白，能够改变宿主的信号通路 。幽门螺杆菌会抑制肿瘤抑制因子（如p14ARF、USF1）的表达，破坏胃黏膜屏障，促使上皮 - 间质转化（EMT），从而促进GC的发展 。肿瘤细胞周围的肿瘤微环境，包括免疫细胞、成纤维细胞和信号分子等，对GC的进展有着重要影响 。例如，肿瘤微环境中的IL - 6可以激活JAK/STAT信号通路，促进肿瘤的生长，MEK/ERK信号通路则有助于维持肿瘤的完整性 。幽门螺杆菌还能激活胃成纤维细胞，促使它们分泌TGF - β等因子，支持EMT和肿瘤的侵袭 。不过，幽门螺杆菌感染只是导致GC的一部分原因，其他肠道细菌也可能参与其中 。研究发现，GC患者中常常出现乳杆菌属、梭杆菌属、韦荣氏菌属和嗜血杆菌属等细菌水平的增加，它们可能与幽门螺杆菌协同作用，促进肿瘤的进展 。比如幽门螺杆菌和脆弱拟杆菌在多胺氧化过程中都会产生H₂O₂，增加胃组织的氧化应激，推动癌症的发展 。
肠易激综合征（IBS）的发病机制涉及肠道炎症、屏障功能障碍以及肠道 - 大脑相互作用的改变，现在被认为是一种微生物 - 肠道 - 大脑轴的紊乱 。IBS患者存在肠道菌群失调，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加，这会促进病原体黏附到黏膜上，引发炎症反应 。正常情况下，迷走神经会调节肠道对微生物代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸和神经递质（如血清素和多巴胺）的反应，但在IBS患者中，这些代谢产物都会发生改变 。肠道细菌和CYP7A1等酶介导的胆汁酸合成变化，会影响疼痛感知和肠道功能 。不同亚型的IBS患者，其短链脂肪酸水平也有所不同：腹泻型IBS患者的粪便短链脂肪酸水平较高，而便秘型IBS患者的水平较低 。这种短链脂肪酸浓度与症状严重程度之间的相关性表明，微生物代谢产物通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）和表观遗传效应等机制，影响炎症、代谢和黏膜完整性，从而导致IBS症状的出现。例如，色氨酸代谢产物通过AhR信号通路影响IBS，肠道细菌还能通过诱导色氨酸羟化酶来调节5 - HT（血清素）水平，进而影响肠道的运动和内环境稳定 。此外，细菌代谢产物会触发神经肽的分泌，如GLP - 1、PYY等，这些神经肽会影响肠道的转运。有意思的是，便秘型IBS患者的GLP - 1水平比腹泻型IBS患者更低，这表明肠道细菌对不同亚型IBS症状的调节方式存在差异 。
2.2 肠道细菌与其他疾病
肠道细菌对人体健康的影响远远超出了胃肠道的范畴，它与心血管疾病（CVD）的发生发展也有着密切的联系。早期的测序研究在人类动脉粥样硬化斑块中发现了细菌DNA，这暗示了肠道细菌与CVD之间存在关联 。肠道细菌代谢西方饮食中的营养物质会产生一种关键代谢产物——氧化三甲胺（TMAO），它被证实能够促进动脉粥样硬化和血栓形成 。TMAO会增强胆固醇的积累，促进血小板的激活，并通过MAPK和NF - κB等信号通路诱导血管炎症，导致炎症基因的表达增加 。在临床前模型中，给ApoE基因敲除小鼠口服嗜黏蛋白阿克曼菌后，发现其肠道通透性和LPS水平降低，主动脉粥样硬化也有所减轻 。在人体研究中也观察到，嗜黏蛋白阿克曼菌可以降低代谢综合征患者的血浆LPS水平，减轻炎症反应，从而降低CVD的风险 。另外，乙酸和丙酸能够激活GPCRs，如Olfr78和Gpr41，这些受体有助于调节血管阻力和肾素的释放，进而对血压产生影响 。
肠道菌群失调与代谢疾病，尤其是肥胖和代谢综合征密切相关。肥胖和代谢综合征通常表现为血脂异常、糖耐量异常和高血压等症状 。基因组研究表明，肥胖个体的肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例往往较高，这种菌群结构使得机体能够从食物中提取更多的热量 。同时，肥胖个体肠道中有益细菌的水平会降低，如阿克曼菌、粪杆菌属、颤杆菌属和别样杆菌属等 。肥胖相关的代谢产物，如LPS，会增加肠道的通透性，导致内毒素血症和胰岛素抵抗 。LPS能够结合Toll样受体4（TLR4），激活炎症反应，而这条信号通路在肥胖和2型糖尿病患者中是上调的 。此外，一些特定的细菌代谢产物，如咪唑丙酸、支链氨基酸和短链脂肪酸等，也会干扰胰岛素信号传导和葡萄糖代谢，从而导致糖尿病和肥胖的发生发展 。
自身免疫性疾病（ADs）是由于免疫系统错误地攻击人体自身组织而引发的疾病。虽然其发病机制较为复杂，涉及遗传、环境和微生物等多种因素，但越来越多的证据表明，肠道细菌组成的变化会影响疾病的发生风险 。例如，系统性红斑狼疮（SLE）和1型糖尿病（T1D）患者的肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例较低 。在多发性硬化症（MS）患者中，发现甲烷短杆菌和阿克曼菌的水平增加，而丁酸单胞菌的水平降低 。类风湿关节炎（RA）患者则表现为粪杆菌属水平下降，埃格特菌属和柯林斯菌属水平上升 。一些细菌，如嗜酸乳杆菌和双歧杆菌，能够通过增加Treg细胞、减少Th1反应和增强肠道屏障完整性来提高肠道免疫功能，从而对T1D起到一定的保护作用 。研究还发现，中国RA患者中较高的α - 多样性与疾病进展较缓有关 。某些口腔细菌，如牙龈卟啉单胞菌，可能会迁移到肠道，破坏肠道菌群，增加肠道通透性，并促进抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的产生，进而导致RA的发生 。
肠道细菌对神经精神和神经系统疾病的影响主要通过应激和炎症途径来实现。心理应激会对抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）、癫痫和偏头痛等疾病产生影响，而炎症则与帕金森病（PD）、精神分裂症和偏头痛等疾病相关 。研究发现，抑郁症患者血清中针对肠杆菌LPS的IgM和IgA水平升高，这表明“肠漏”可能在抑郁症的发病过程中起到一定作用 。抑郁症患者肠道中的肠杆菌科和别样杆菌属增加，而粪杆菌属减少 。在ASD患者中，观察到普雷沃菌属、粪球菌属、拟杆菌属和放线菌属的数量减少，脱硫弧菌属的数量增加 。PD患者的肠道中，粪杆菌属和毛螺菌科的水平降低，双歧杆菌科和瘤胃球菌科的水平升高 。失调的肠道细菌会释放促炎细胞因子，如TNF - α、IL - 1β、IL - 6等，这些细胞因子会加剧偏头痛等疾病的疼痛通路，并影响神经退行性疾病中的肠 - 脑轴 。
肠道细菌在疾病诊断和治疗中的应用
3.1 疾病诊断
16S rRNA基因测序是一种常用的检测肠道细菌的方法，它是一种可及且经济的下一代测序平台，能够帮助我们了解样本中的细菌分类组成 。不过，它的准确性通常只能达到属的水平，很难区分同一属内的不同物种或菌株，而且无法直接反映微生物基因的功能或代谢活动，在研究微生物与疾病的功能关联方面存在一定的局限性 。相比之下，全基因组鸟枪法测序可以在物种甚至菌株水平上绘制分类分布图谱，并评估基因，包括参与代谢途径的基因 。虽然在宏基因组鸟枪法测序研究之间的一致性方面仍存在挑战，但这种方法在微生物组研究中能够更好地进行功能表征，有助于研究人员从序列读取池中识别特定的微生物基因组，包括新的、未命名的物种 。然而，它需要更高的测序深度和更复杂的生物信息学分析，成本也相对较高 。
宏基因组测序不仅能够对微生物的活性和功能进行表征，还可以将宏基因组与下游的代谢组学和蛋白质组学分析联系起来。在对结直肠癌（CRC）和腺瘤患者的研究中，通过对885种改变的血清代谢物进行分析，确定了8种与肠道细菌相关的血清代谢物（GMSM panel），这些代谢物可以准确地区分CRC和腺瘤患者与健康个体 。这表明CRC患者肠道微生物群的重编程反映在血清代谢组中，GMSM的变化可以作为一种非侵入性的诊断标志物 。但是，血清代谢物水平会受到多种因素的影响，可能导致个体差异较大，从而影响诊断的准确性，往往需要采集多个样本才能获得可靠的结果，这进一步增加了检测的复杂性和成本 。而且，代谢物可能与多种疾病相关，不一定能特异性地反映肠道细菌的变化，容易导致误诊 。
粪便微生物标志物作为诊断工具具有很大的潜力，因为它们具有准确、经济和非侵入性的特点 。一些特定的细菌物种，如具核梭杆菌、双歧杆菌和产colibactin的细菌等，可以提高传统粪便免疫化学试验（FIT）的敏感性和特异性，在CRC筛查中具有广阔的应用前景 。针对某些细菌的血清抗体检测，如具核梭杆菌，在CRC的诊断中也显示出了一定的潜力 。肠道细菌的代谢产物还可以作为结直肠腺瘤预后和CRC筛查的指标 。不过，FIT会受到饮食和药物的影响，容易出现假阳性结果。因此，在使用这些检测方法时，需要充分考虑它们的局限性，以提高诊断的准确性和可靠性 。
3.2 疾病治疗
肠道细菌在癌症治疗中发挥着重要作用，它们可以通过调节肠道菌群的组成和功能、免疫反应、代谢功能、神经信号传导以及抑制病原体生长等方式，影响癌症的治疗效果 。在非癌症疾病的治疗中，益生菌补充、粪便微生物群移植（FMT）和饮食干预是常见的治疗策略，但具体的应用需要根据疾病类型和患者的个体情况进行调整 。下面主要介绍肠道细菌在抗癌治疗中的作用和意义 。
肠道细菌能够通过免疫调节、易位和酶活性等方式调节化疗的反应 。化疗药物与肠道细菌相互作用，会改变肿瘤微环境，增强肿瘤靶向免疫反应 。例如，铂类药物如奥沙利铂和顺铂通过形成铂 - DNA加合物来诱导细胞毒性，而缺乏肠道细菌会减少ROS的产生，从而降低药物疗效 。具核梭杆菌与化疗耐药有关，它可以通过促进自噬来实现这一点 。而环磷酰胺（CTX）的抗肿瘤疗效在使用广谱抗生素减少肠道细菌时会降低 。CTX是通过特定的革兰氏阳性细菌刺激致病性辅助性T细胞亚群，促进未成熟T细胞的分化来介导抗肿瘤免疫反应的 。此外，某些革兰氏阴性细菌可以通过影响T细胞的募集来增强CTX的疗效，这表明肠道微生物群有望成为提高化疗效果的潜在靶点 。
放疗会改变肠道细菌的组成及其代谢产物，这可能会影响患者对放疗的反应 。微生物群调节的蛋白质FIAF与细胞的放射敏感性有关，它可以保护细胞免受放射毒性 。多形拟杆菌和粪肠球菌能够增加FIAF的产生，而大肠杆菌则会降低其产生 。虽然在人体和小鼠研究中发现某些细菌与辐射诱导的毒性有关，如芽孢杆菌属、毛螺菌科、阿克曼菌和粪杆菌属，但目前对于肠道细菌对放疗疗效的影响仍不完全清楚，还需要进一步的研究 。
免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），通过增强T细胞的激活，阻断PD - 1或CTLA - 4等抑制性受体，来加强免疫系统对肿瘤细胞的攻击 。一些特定的细菌，包括嗜黏蛋白阿克曼菌、双歧杆菌和乳杆菌等，能够通过产生如短链脂肪酸等抗肿瘤代谢产物，增强免疫疗法的效果 。在接受抗CTLA - 4和嗜酸乳杆菌裂解物治疗的CRC小鼠中，肿瘤缩小与IL - 2、IFN - γ和CD8+ T细胞浸润增加有关，双歧杆菌可以上调肿瘤特异性CD8+ T细胞和IFN - γ的分泌 。分析发现，对抗PD - 1治疗有反应的患者，其肠道细菌的多样性和α - 多样性更高，反应者中粪杆菌属更为丰富，而非反应者中拟杆菌属和大肠杆菌更为常见 。调节肠道微生物群有望通过改善免疫细胞的浸润和激活关键免疫反应，增强免疫原性较差的肿瘤对免疫疗法的反应 。
益生菌、益生元和后生元在癌症的预防和治疗中都起着重要作用，它们的作用机制包括抑制炎症、促进早期肿瘤细胞凋亡以及修复肠道屏障等 。益生菌可以通过维持肠道屏障的完整性、减少炎症和抑制细胞凋亡，来减轻化疗和放疗引起的黏膜炎，这表明针对微生物组的干预措施有助于优化癌症治疗 。
粪便微生物群移植（FMT）是将健康供体的肠道细菌转移到受体的消化道中，以恢复微生物平衡，目前已被用于治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI） 。在动物模型中，来自健康供体的FMT通过恢复微生物平衡和减少胃肠道毒性，显著改善了放化疗的结果 。FMT的给药方式有鼻胃管、口服胶囊、结肠镜检查和灌肠等，其中口服胶囊的治愈率和舒适度最高 。FMT在治疗IBS、肝性脑病（HE）等疾病方面也显示出了一定的潜力，不过还需要更多的研究来确定其在这些疾病中的疗效 。对于移植物抗宿主病（GVHD），FMT可能会降低治疗的耐药性，提高患者的生存率 。此外，FMT在降低代谢综合征中的胰岛素抵抗、缓解自闭症谱系障碍（ASD）症状以及预防帕金森病（PD）中的神经炎症等方面也有一定的效果 。研究表明，FMT在需要重置微生物群的疾病，如显微镜下结肠炎、乳糜泻和便秘等疾病的治疗中具有潜在的益处，但还需要更多的研究来制定标准化的方案，并确定其在各种疾病中的疗效 。
总结与展望
本文全面阐述了肠道细菌在人体健康和疾病中的重要作用，以及相关研究的最新进展。肠道细菌的组成、功能和多样性受到多种因素的影响，它们与人体形成了一个复杂的共生系统。当这个系统失衡时，就会引发各种疾病，从胃肠道疾病到心血管疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病以及神经精神和神经系统疾病等 。目前，肠道细菌在疾病诊断和治疗方面的应用已经取得了一定的进展，如各种检测方法的发展以及在癌症治疗和其他疾病治疗中的探索，但仍然面临着一些挑战 。在诊断方面，虽然细菌分析为疾病诊断提供了新的思路，但还需要大规模的临床研究来进一步确认细菌生物标志物的准确性和可靠性。而且，个体之间肠道细菌组成的差异很大，这也增加了诊断的难度，需要在未来的研究中加以考虑 。在治疗方面，尽管针对肠道微生物群的治疗策略展现出了潜力，但还需要深入了解其作用机制，优化治疗方案，以提高治疗的效果和安全性 。此外，还需要加强对肠道细菌与疾病之间因果关系的研究，开发更加精准的诊断工具，并在临床治疗中进一步评估微生物组靶向疗法的有效性和安全性 。临床医生在制定治疗方案时，应充分考虑患者的个体差异，与微生物学家、营养学家等多学科团队合作，共同应对复杂的临床挑战 。相信随着研究的不断深入，肠道细菌在疾病防治方面将发挥更大的作用，为人类健康带来新的希望 。
