CAR-T细胞疗法，作为一种前沿的癌症免疫治疗手段，通过改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞，为许多癌症患者带来了新的希望。然而，肿瘤细胞并非“坐以待毙”，它们拥有多种“遁术”，试图逃避CAR-T细胞的追杀。今天，我们就来揭秘肿瘤细胞的这7种“遁术”，以及科学家们如何应对这些挑战。

一、抗原丢失：肿瘤细胞的“隐身术”

CAR-T细胞通过识别肿瘤细胞表面的特定抗原来发动攻击。但如果肿瘤细胞丢失了这些抗原，CAR-T细胞就无法找到目标。例如，在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，约70%的复发患者出现了CD19抗原的丢失。肿瘤细胞通过基因突变，导致CD19抗原的表达被“关闭”，从而躲过了CAR-T细胞的追杀。

二、抗原下调：肿瘤细胞的“伪装术”

肿瘤细胞还可以通过减少表面抗原的表达，让CAR-T细胞难以识别。这种“伪装术”使得肿瘤细胞在CAR-T细胞面前“低调行事”，从而降低被攻击的风险。

三、谱系转换：肿瘤细胞的“变身术”

在某些情况下，肿瘤细胞会通过“变身术”改变自己的身份。例如，部分B细胞急性淋巴细胞白血病患者在CD19靶向治疗后，肿瘤细胞会转换为髓系表型，丢失CD19抗原，从而逃避CAR-T细胞的攻击。

四、表位丢失：肿瘤细胞的“微调术”

肿瘤细胞还可以通过微调抗原的结构，使其表面的表位发生改变。例如，通过mRNA剪接变异，肿瘤细胞表达的CD19抗原可能缺失特定的表位，导致CAR-T细胞无法识别。

五、CAR表达在恶性细胞上：肿瘤细胞的“反间计”

在CAR-T细胞的生产过程中，可能会出现意外情况，部分白血病细胞也可能表达CAR。这样一来，CAR-T细胞不仅无法攻击这些肿瘤细胞，还可能被它们“反杀”。

六、抗原异质性：肿瘤细胞的“分身术”

肿瘤细胞在不同区域或亚群中抗原表达不均一，这种“分身术”使得CAR-T细胞难以清除所有肿瘤细胞。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤细胞可能只有一部分表达目标抗原，而其他细胞则“隐身”于CAR-T细胞的攻击范围之外。

七、抗原脱落：肿瘤细胞的“丢盔弃甲术”

肿瘤细胞还可以通过脱落表面抗原，将其释放到周围环境中，从而让CAR-T细胞失去目标。这种“丢盔弃甲术”使得CAR-T细胞在寻找目标时变得困难重重。

如何破解肿瘤细胞的“遁术”？

面对肿瘤细胞的这些“遁术”，科学家们正在积极寻找破解之道。以下是一些应对策略：

开发新的靶点：寻找更多特异性高、表达在肿瘤细胞上的靶点，如CLL-1、CD13、LILRB4等。这些靶点在正常细胞中表达较低或不表达，从而减少对正常组织的误伤。

多靶点CAR-T细胞：开发双特异性CAR-T细胞或多靶点CAR-T细胞，同时靶向多个抗原，减少肿瘤细胞通过抗原丢失逃逸的可能性。

亲和力调节CAR-T细胞：通过工程化手段调节CAR-T细胞的抗原识别域的亲和力，使其能够区分肿瘤细胞和正常细胞。

表观遗传修饰：通过DNA去甲基化、组蛋白去乙酰化抑制剂等手段恢复抗原表达。

抑制性CAR-T细胞（iCAR-T）：开发能够识别正常组织抗原并抑制T细胞活性的iCAR-T细胞，减少CAR-T细胞对正常组织的攻击。

总结

CAR-T细胞疗法为癌症治疗带来了新的希望，但肿瘤细胞的“遁术”仍然是一个重大挑战。通过开发新的靶点、优化CAR-T细胞设计以及联合其他治疗手段，科学家们正在努力破解肿瘤细胞的“遁术”，提高CAR-T细胞疗法的疗效和安全性。未来，随着更多研究的深入，CAR-T细胞疗法有望为更多癌症患者带来治愈的希望。