作者｜Bio-three

皮下制剂的药物在依从性方面具有显著优势，成为自免性等慢性疾病领域药物开发的重要考量因素之一。

如今，皮下制剂的这股风潮也吹到了肿瘤领域。近期，第一三共和阿斯利康先后和韩国Alteogen达成合作，引进后者的新型透明质酸酶技术ALT-B4用于开发下一代肿瘤药物。除了依从性的因素，到底是因为竞争格局使然，是否还另有玄机？本文简要进行分析。

延长产品生命周期

此前罗氏两款HER2单抗药物曲妥珠单抗（Herceptin）以及帕妥珠单抗（Perjeta）联合用药策略，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的标准治疗方案。但是两者的美国专利均在2024年相继失效。在此基础上，罗氏在2020年推出了两者的皮下复方制剂Phesgo。

皮下复方制剂Phesgo的出现，将此前2-6小时的注射时间缩短至5-8分钟，依从性大为提高。更重要的是，随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗专利相继失效，Phesgo也接过了产品生命周期的接力棒，上市5年来产品转化率已经达到46%，稳住了罗氏在此领域的整体市场份额。

HER2抗体皮下复方制剂Phesgo（罗氏官网）

不久之后，BMS的O药和默沙东的K药这两大PD-1单抗药物的专利也将于2026-2028年间相继失效。显然，开发皮下制剂有望进一步延长其产品生命周期。

减少输注副反应

强生的EGFR/c-Met双抗Amivantamab皮下制剂，已经获批用于EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗，其注射时间从此前的3.4-6.5小时显著减少到0.4-0.6个小时，大幅提高药物依从性，临床有效性方面也取得了非劣的结果。

安全性方面，Amivantamab皮下制剂则显著改善，输液整体不良反应从66%降低到13%，静脉血栓栓塞的发生率也降低了30%以上，患者满意度大幅提高。

Amivantamab皮下制剂临床结果（2024 WCLC）

大分子药物基于药物形式的特殊性，主要以静脉输注为主，输注相关的不良反应不可避免，对于肿瘤免疫药物和双抗药物其输注反应更为严重，ADC药物此前报道的输注不良反应最高可达15%。

此前，阿斯利康虽然没有透漏与Alteogen具体合作的产品，猜测除了ADC药物还有双抗药物。无论是剂量更高的PD-1相关双抗，还是剂量没那么高的CD3双抗，其输注反应和CRS（细胞因子释放综合征）反应，或和其注射路径均有一定关系。

此外，特别是随着不同药物之间的联用更为普遍，输注过程中的不良反应或将叠加，如果不能控制药物的输注反应，可能会显著限制药物的进一步应用，因此这些新型抗体的皮下开发显得更为紧迫，康宁杰瑞开发了全球首创的HER2双抗+PD-L1抗体的皮下复方制剂。

皮下制剂的挑战

皮下制剂确实对于药物具有以上的各类优势，但是其开发的挑战仍然不小，高浓度情况下药物的成药性将受到挑战。透明质酸酶及降黏剂的使用也并非万能，如何控制高浓度制剂的稳定性，这在非肿瘤和肿瘤药物中一样突出。

除了成药性的挑战，皮下给药的路径下也会增加淋巴/抗原呈递细胞暴露风险，这样就进一步加剧了ADA免疫原性产生。

以PD-1/L1抗体为例，几款PD-1及PD-L1皮下制剂均达到了非劣性的临床终点，但是O药和T药的皮下制剂的ADA显著增加。不过，K药基本维持不变，一方面可能和K药本身的特性有关，一方面也和其使用的透明质酸酶ALT-B4有关。

对于CD3类的双抗，虽然皮下制剂的采用能够减少部分Cmax带来的不良作用，但是基于特定的T细胞激活能力和药物剂量，已经比较显著的ADA和CRS作用是否在皮下制剂下更为显著，这同样需要关注。 

综上所述，在下一代药物的开发过程中，基于竞争局势升级的使然，不仅仅自免药物，肿瘤药物的依从性也摆到相对重要的位置。基于生物利用度的限制，对于抗肿瘤药物，虽然皮下制剂很难在疗效方面取得显著的提升，但是在延长产品生命周期和安全性提升方面具有一定优势，会逐步成为常规手段，但是挑战仍然不小。