CAR-T疗法破局之路，盘点通用型CAR-T最新进展

2022-08-15 10:01:59

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近年来，CAR-T细胞疗法在急性淋巴白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤中取得了突破性的进展，逐渐成为血液肿瘤治疗领域研究的热门疗法，也使得CAR-T疗法的商业化大获成功。但随着研发的推进，自体CAR-T疗法的短板也越来越多地暴露出来，包括制备时间长、个性化定制带来的高成本以及较高的售价等，众多企业开始由自体细胞疗法转移向同种异体CAR-T疗法。


同种异体CAR-T疗法是使用同种异体来源或是从iPSC来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞，也被称为“现货”（off-the-shelf）和通用型CAR-T疗法，可能提供简化工程细胞制造，甚至可允许创建“现货”产品，促进更快速和更便宜的治疗。实现“现货”概念的CAR-T细胞，理论上随时可供使用，无需等待。上周，罗氏六十亿美元入局通用型CAR-T疗法的新闻使得这一领域的热度再一次上涨，再次证明了该领域的广阔前景。

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▲ 通用型CAR-T疗法 


通用型CAR-T的最新临床进展


目前，全球范围内上市的CAR-T产品均属于自体疗法，通用型CAR-T疗法仍处在临床试验甚至是临床前的研究中，其中大部分针对血液瘤，只有部分产品尝试进军实体瘤领域。


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▲ 通用型CAR-T疗法盘点


Celyad Oncology

2022年8月2日，Celyad Oncology宣布，FDA已经解除了其CAR-T候选药物CYAD-101的1b期试验KEYNOTE-B79的暂停。CYAD-101是一种基于自然受体NKG2D和TCR抑制分子（TIM）的非基因编码的、靶向NKG2D受体的通用型CAR-T细胞疗法，针对结直肠癌。


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▲ TIM结构 


今年2月下旬，该临床试验中出现两名患者死亡，Celyad自愿停止了临床研究，因为“没有足够的信息来评估该项目的风险”，随后，FDA正式暂停了该临床试验。在Celyad Oncology更改了试验的入组资格标准后，FDA解除了对该临床试验的暂停。


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▲ Celyad Oncology通用型CAR-T管线 



Cellectis

2022年8月1日，Cellectis宣布FDA已批准其UCART20x22的IND申请，以推进针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的1/2a期临床试验。该公司计划在今年下半年开始招募患者参加这项NatHaLi-01试验。


这是Cellectis第一个完全自主设计、开发和制造的候选产品，也是第一个进入临床阶段的双靶点同种异体CAR-T候选产品。该药物同时靶向CD20和CD22，这两个靶点都是B细胞恶性肿瘤中经过验证的靶标，具有增强肿瘤细胞杀伤和增加抗原靶向广度的潜力，是B细胞NHL的理想靶点。


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▲ Cellectis管线 


Beam Therapeutics

2022年8月1日，Beam Therapeutics宣布，FDA在7月29日搁置了BEAM-201用于治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）/T细胞淋巴细胞淋巴瘤（T-LL）的IND申请。BEAM-201是一款靶向CD7的通用型CAR-T细胞疗法，通过电穿孔进行CAR的转导，采取四重碱基编辑同时沉默多个靶基因。目前该试验被暂停的原因尚不明确，等FDA向Beam出具书面的临床试验暂停通知函后，Beam将提供更多信息。


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▲ Beam管线


Wugen

2022年7月20日，Wugen宣布，其在研的“现货型”CAR-T疗法WU-CART-007已获得FDA授予的快速通道资格认定和儿科罕见病资格认定RPDD，该药物用于治疗R/R T-ALL/淋巴细胞淋巴瘤（LBL）。


这是一种靶向CD7的通用型CAR-T细胞疗法，希望克服利用CAR-T细胞治疗CD7+血液恶性肿瘤的技术挑战。为了降低靶向CD7的CAR-T疗法带来的“自相残杀”的风险，Wugen利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除了CAR-T细胞表面的CD7和T细胞受体α恒定区（TRAC），在防止CAR-T细胞自相残杀的同时，降低了移植物抗宿主病（GvHD）的风险。同种异体的细胞来源也可以消除自体CAR-T中存在的被恶性T细胞污染的风险。


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▲ Wugen管线 


Precision BioSciences

2022年6月9日，Precision BioSciences公布了其使用ARCUS基因编辑技术构建的同种异体在研CAR-T疗法PBCAR0191的最新临床试验结果。PBCAR0191是Precision BioSciences利用名为ARCUS的归巢内切酶技术进行基因编辑，生成的现货型同种异体靶向CD19的CAR-T疗法。ARCUS是下一代基因组编辑平台，衍生自归巢核酸内切酶的天然基因组编辑酶。


在治疗接受过自体CAR-T疗法治疗后复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，PBCAR0191达到100%客观缓解率，73%完全缓解率，50%的患者缓解持续时间超过6个月。


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▲ Precision通用型CAR-T管线 



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小结


目前，国外的通用型CAR-T疗法进展更快，但国内公司也在这一领域积极布局管线：


  • 博生吉针对T-ALL的同种异体CD7 CAR-T细胞疗法的临床申请已于2022年5月获NMPA受理，有望近期获默示许可；

  • 北恒生物在3月17日宣布自主研发的通用型CAR-T产品CTA101获得CDE临床试验默示许可，该药物针对成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，是国内首个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品，也是中国第一款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法；

  • 亘喜生物靶向CD19的GC007g注射液则是国内第一款进入临床阶段的供者来源异基因CAR-T疗法，于2020年12月获得NMPA的临床试验默示许可，该公司另有两款产品通过基于CRISPR基因编辑技术开发的TruUCAR平台开发，本产品用于治疗急性淋巴细胞白血病。


此外，传奇生物、邦耀生物、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在进行通用型CAR-T疗法的相关布局。


CAR-T疗法在治疗血液瘤领域大放异彩，通用型CAR-T毫无疑问将成为这一疗法未来的发展方向。在同种异体环境中，CAR-T细胞引起的产生宿主抗移植物反应与移植物抗宿主反应仍然会有引起担忧，但目前正在通过基因敲除技术降低风险与副作用，并且随着技术发展，通用型CAR-T的安全性必将进一步提升，通用型CAR-T疗法有望为患有恶性血液瘤的患者带来价格更低、更即时可用的“现货”疗法。