2021-2022 ADC全球年度大事件

2022-08-24 11:00:48

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ADC的前世、今生和未来

Gartner Cycle


从ADC技术发展的Gartner cycle周期来概述一下整个技术演变的来龙去脉, ADC技术概念缘起于上个世纪初,诺贝奖获得者Paul Ehrlich教授第一次提出魔法子弹(Magic Bullet)的概念, 即用靶向递送肿瘤杀伤的毒性分子。Mylotarg的获批第一次验证了这个魔法子弹的概念,也引领了业界对ADC的热潮。大药厂趋之若鹜,纷纷建立自己ADC管线,将第一波浪潮推至高峰,这个阶段的标志性事件可以用两个第二代ADC药物获批作为里程碑。


然而新技术的不成熟,在狂热的追捧下,一部分误入歧途,一味追求高毒性弹头以及对靶点生物学认知的欠缺,接下来的5年是ADC一个失去的5年。总计有50多个ADC项目临床中止,各大药厂纷纷撤出ADC领域,一时间哀鸿遍野。经过技术的沉淀和吸取前人的经验,一部分公司在低谷中坚持下来,随着Enhertu, Padcev, Polivy这三款突破性药物的获批。ADC走出了低迷的境地,踏入光明的复兴之路。更多新型的ADC设计和靶点进入临床,取得喜人的成果。我们也期待下一代优化ADC引领新药物浪潮。


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Paul Ehrlich教授


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ADC的前世、今生和未来 Gartner Cycle

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万物皆可联


ADC已经从最初较为狭义的定义 靶向化疗药物,扩展到更广阔的定义,在载体和载物上都有了多元化的发展。在载物上,可以是核素,寡核苷酸,免疫激动剂,高分子聚合物,蛋白降解药物等,载体上除了常规的抗体,还可以适用于多肽,抗体片段,病毒,双抗,小分子,细胞等。我们已经进入一个万物皆可联的百家争鸣,百花齐放的时代,当然这些新技术也会经历自己特有的挫折和挑战。


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世界前十ADC公司的管线分布,可以看到大多是伤痕累累,在这个领域耕耘十几年的,谁没几道伤痕呢。Seagen, Roche, immunogen, Abbvie都有两位数的项目失败经历。ADC新贵第一三共在它的高载低毒的Dxd平台护佑下,目前仅有一个项目中止,算是一个幸运儿。


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Informa,clinicaltrials, 莫尼塔研究

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2021-2022 ADC大事件


现在我们回顾一下过去12个月,ADC领域的重要事件,分为12条红榜和6条黑榜事件:


红榜



★12:华东医药宣布与德国Heidelberg Pharma达成战略合作,开发基于ATAC®(Antibody Targeted Amanitin Conjugates,抗体-鹅膏蕈碱偶联物)技术平台的偶联药物。这个平台仍有几个严峻的问题需要解决。


11:多禧生物与强生合作开发基于多禧的平台的5款ADC,具体合作信息和金额未披露。


10:第一三共新一代基于高毒素PBD的ADC进入临床,靶向Claudin6。这是一个双难组合,可以预见这个项目不会太顺利。


9:Mersana Therapeutics与强生达成逾10亿美元合作协议,开发三个靶点的新型抗体偶联药物。

Mersana Therapeutics与GSK达成逾13.6亿美元合作协议,开发Sting agonist ADC XMT-2056。


Mersana 同时与两大药企达成合作协议,也算是BD的长袖善舞,又一次起死回生了。它的sting agonist进入临床后应该会暴露出不少问题。


8:Synaffix与ADC Therapeutics、Macrogenics 、Mersana、Kyowa Kirin、上海美雅珂、信达生物以及普方生物等多家企业达成多项技术合作协议。酶催化偶联虽然解决了均一性和稳定性的问题,然而另一端更重要的问题也被这些追随者逐步意识到。让我们期待临床数据的验证。


7:礼来与Immunogen达成17 亿美元合作协议利用新一代喜树碱ADC技术开发多款ADC新药,礼来对于ADC一直是犹抱琵琶半遮面,这一次突然杀入喜树碱ADC技术战圈,不知决心有多大。


6:诺华Lu177-PSMA RDC批准上市, 核素偶联药物在国内也是掀起了热潮,可以预见这是一个极度资源垄断的领域,留给后进者的空间很小。


5:3款国产Claudin 18.2 ADC 获得国际合作协议 (科伦博泰/Merck, 礼新医药/TP therapeutics, 石药/Elevation Oncology)连番CLDN18.2的交易,让中国ADC集体走上世界舞台,也是罕见的一幕。


4:云顶新耀Trop2 ADC国内获批上市,用于2L+转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)本来还要考验一下云顶新耀的商业化能力,没想到本周就宣布转让亚洲权益回吉列德。


3:荣昌生物HER2 ADC以26亿美元授权给Seagen,荣昌这个交易堪称中国制药出海史上经典的师夷之长技以deal夷。


2: Merck 潜在以400亿价格收购Seagen,这桩潜在ADC领域最大交易,迟迟未能落锤,给大家留下足够的悬念。Merck出手的理由很简单,和K药的联用,然而收购价格和潜在市场份额是否能够自圆,包括进行中的临床和诉讼审判结果,都对这个交易有影响。Merck环顾四周,也就一家出手,而且一些权益已经通过之前合作拿到手,是否有足够的推动力进行交易,对于交易价格是否能有折扣空间,都是接下来关注的焦点。


1:Enhertu approved in the US for patients with HER2-low metastatic BC (DESTINY-Breast04), 2L+ HER2+ metastatic BC (DESTINY-Breast03);HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancerDESTINY-Lung02。Enhertu继在ASCO大放异彩,改写了her2低表达乳腺癌的版图,如今三连击获批,无疑是今年ADC领域最靓的仔。


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黑榜


6:Bicycle therapeutics BT8009 nectin-4 PDC临床剂量设计调整,安全窗过窄。备受瞩目的新型环肽PDC在今年AACR上披露了他们临床爬坡的结果,由于临床设计过于激进,导致有效安全窗过窄,目前在重新优化临床剂量。


5:Cytomx CX-2009 (CD166-DM4) 2期结果不尽人意,战略调整,裁员40%,conditional ADC在概念上就有一个很大的缺陷,它的多个项目都很煎熬。属于屡战屡败,屡败屡战,一条道终于要走到黑。


4: Mersana多弹头ADC新药副作用严重,股价重挫. Mersana也是在多弹头平台上,碰了多次南墙。现在采用了定点多弹头设计,是否能否极泰来?并不乐观。


3:天士力重新评估Sutro合作开发的FRα ADC STRO-002,这是一款基于非天然氨基酸定点偶联的ADC技术,同时也是cell free 生产系统,由于STRO-002的最新临床结果,仍然有较大的毒副作用。天力士决定重新评估其引进中国权益的协议。


2:MORAb-202 FRa ADC 二期临床结果出现剂量限制ILD副作用,给该药的前景蒙上阴影。


1:Silverback免疫刺激ADC临床治疗窗口不佳,放弃所有肿瘤药物项目,最终被战略放弃


Bolt therapeutic在最高剂量未观察到明显药效,计划改变临床方案增加暴露量。


免疫激动剂的ADC连续折戟,失败的原因各不相同,未来会在他们的挫折中吸取经验,扬长避短。


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内卷中的ADC

漩涡中心的Claudin18.2


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突如其来的biotech寒冬,ADC是为数不多的有多笔大额交易,融资以及出色临床结果的领域。据非官方统计涉猎ADC研发的中国公司上百家。而在这内卷的漩涡中心是claudin18.2类ADC药物。


claudin18.2在胃癌和胰腺癌的高表达,以及前期的药物数据 让这个靶点成为这几年最受瞩目的药物靶点之一。据不完全统计有80多个cldn18.2项目在研发的各个阶段,覆盖了单抗,双抗,ADC, CAR-T等领域,其中仅仅ADC就有11款药物在研发中,而且后续仍有不少跟随者。这个内卷的密度甚至赶超PD-1的竞争。


热门的靶点往往意味着激烈的竞争,资源的耗竭,成本激增 (人才,CDMO, 临床资源)同质化竞争不仅分薄稀缺资源,同时研发的产品的国际竞争力有限。中国的创业者和领导者往往缺乏战略性和全局性的判断,在立项方面容易随波逐流,确实low hanging fruit是可以复制和快速推进的,然而终产品是否有差异化,是否有竞争优势,是否匹配自身能力、管线配置这些问题应该带来更多的思考和决策。


最近比较火的一个微信推文,中国需要多少家ADC公司(或者中国市场能够容纳多少家ADC公司),其实这个问题可以用一个投行面试问题解决思路回答。例如从ADC 人才需求的角度。


一个ADC公司至少需要10个精通/熟练的ADC中高层人才, 而人才培养是用项目经验练出来的(以5个项目经历为界), 成材率50%。而假设中国国内包括CDMO总计完成IND项目100件,每个项目主要涉及人员10人,则人才经验pool 1000。中国目前能支持中高水平ADC公司数量为 10*100*0.5/5/10=10当然人才也可以从海外引进,加上内部、外部培训,案例教学,这里可以配一个20%的波动。因而国内目前能支撑的有竞争力ADC 公司大概在8-12家。目前的总数量大大超出这个范围,造成人才平均化,项目同质化和资源重叠浪费的恶性循环。


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信达也是为数不多集齐4颗CLDN18.2宝石的公司,四项药物齐头进入一期临床,把外卷和自卷进行到极致。


围绕CLDN18.2 进行的药物交易也有10项,其中双抗和ADC各四个交易,包括前述的三个出海ADC交易。可见前5的药物依然有受追捧的热度。


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Biopharma 研发效率趋势与ADC赛道



2019年做的一个大药企研发效率指数,根据其过往10年左右的投入产出,及大药比例进行的评估。这也是一个价值千金的图表,若是生物基金根据这个表格的标绿公司分配资金池,这几年的收益是相当不错的 Regeneron, vertex, Pfizer, Lilly, AbbVie, Novo nordisk. Novartis这些都是佼佼者。反观几家研发效率窘迫的公司如BMS 虽然收购了Celgene,在来那度胺专利过期后的又将深陷维谷。Biogen在CNS上的执着和AB的孤注一掷,也将公司命运带入浅滩。


反观几家做出积极调整的公司,比如辉瑞在新冠药物,默克在K药上的决策都是举全司之力,力挽狂澜。AZ和第一三共的两个合作也是奠定了未来收入的基石。Abbvie 在收购Allergan之后,降低了humira 专利过期后的营收风险,这个布局可能仍然不够填补humira缺口。强生,默克,BMS 和礼来纷纷开始通过合作交易布局ADC领域, Abbvie翻车在stemcentrx之后,厉兵秣马主要以内部开发为主,Regeneron一直不温不火的在ADC领域耕耘。AZ在尝到第一三共的甜头之后,也开始内部发力开发自己的ADC平台。作为国内ADC公司,如何因势利导,在百舸争流的竞争格局下和国际接轨是一个生死攸关的问题。


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Next-Wave of ADC – IO combo



默克收购ADC 公司的醉翁之意在乎IO的combo,而目前来看和PD-1联用的ADC临床也是与日俱增。举个bladder cancer的栗子,四款ADC分别与PD1抗体联用,当然这些是不同的临床设计,人群,组合方案和标准,也有不同靶点和ADC设计的因素,此处谨用于相对评估。从四个临床结果来看,MMAE作为毒素的ADC 在combo设计的临床反应率上是大大优于喜树碱类ADC,显示出潜在和免疫的协同作用。期待后续完整的确认实验会给出更可靠的结论。


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小结与展望


已获批的14个ADC在获批的适应症上给患者带来显著的长期获益,并不断从后线肿瘤治疗方案向前移。包括Enhertu在乳腺癌,非小细胞肺癌的突破性治疗效果。期待更多更好的ADC引领新的ADC药物浪潮。这个领域未来是光明的,道路是曲折的,也希望更多的中国公司能在国际市场崛起。


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