ADC的前世、今生和未来

Gartner Cycle

从ADC技术发展的Gartner cycle周期来概述一下整个技术演变的来龙去脉， ADC技术概念缘起于上个世纪初，诺贝奖获得者Paul Ehrlich教授第一次提出魔法子弹(Magic Bullet)的概念, 即用靶向递送肿瘤杀伤的毒性分子。Mylotarg的获批第一次验证了这个魔法子弹的概念，也引领了业界对ADC的热潮。大药厂趋之若鹜，纷纷建立自己ADC管线，将第一波浪潮推至高峰，这个阶段的标志性事件可以用两个第二代ADC药物获批作为里程碑。

然而新技术的不成熟，在狂热的追捧下，一部分误入歧途，一味追求高毒性弹头以及对靶点生物学认知的欠缺，接下来的5年是ADC一个失去的5年。总计有50多个ADC项目临床中止，各大药厂纷纷撤出ADC领域，一时间哀鸿遍野。经过技术的沉淀和吸取前人的经验，一部分公司在低谷中坚持下来，随着Enhertu, Padcev, Polivy这三款突破性药物的获批。ADC走出了低迷的境地，踏入光明的复兴之路。更多新型的ADC设计和靶点进入临床，取得喜人的成果。我们也期待下一代优化ADC引领新药物浪潮。

万物皆可联

ADC已经从最初较为狭义的定义 靶向化疗药物，扩展到更广阔的定义，在载体和载物上都有了多元化的发展。在载物上，可以是核素，寡核苷酸，免疫激动剂，高分子聚合物，蛋白降解药物等，载体上除了常规的抗体，还可以适用于多肽，抗体片段，病毒，双抗，小分子，细胞等。我们已经进入一个万物皆可联的百家争鸣，百花齐放的时代，当然这些新技术也会经历自己特有的挫折和挑战。

世界前十ADC公司的管线分布，可以看到大多是伤痕累累，在这个领域耕耘十几年的，谁没几道伤痕呢。Seagen, Roche, immunogen, Abbvie都有两位数的项目失败经历。ADC新贵第一三共在它的高载低毒的Dxd平台护佑下，目前仅有一个项目中止，算是一个幸运儿。

2021-2022 ADC大事件

现在我们回顾一下过去12个月，ADC领域的重要事件，分为12条红榜和6条黑榜事件：

★12：华东医药宣布与德国Heidelberg Pharma达成战略合作，开发基于ATAC®（Antibody Targeted Amanitin Conjugates，抗体-鹅膏蕈碱偶联物）技术平台的偶联药物。这个平台仍有几个严峻的问题需要解决。

★11：多禧生物与强生合作开发基于多禧的平台的5款ADC，具体合作信息和金额未披露。

★10：第一三共新一代基于高毒素PBD的ADC进入临床，靶向Claudin6。这是一个双难组合，可以预见这个项目不会太顺利。

★9：Mersana Therapeutics与强生达成逾10亿美元合作协议，开发三个靶点的新型抗体偶联药物。

Mersana Therapeutics与GSK达成逾13.6亿美元合作协议,开发Sting agonist ADC XMT-2056。

Mersana 同时与两大药企达成合作协议，也算是BD的长袖善舞，又一次起死回生了。它的sting agonist进入临床后应该会暴露出不少问题。

★8：Synaffix与ADC Therapeutics、Macrogenics 、Mersana、Kyowa Kirin、上海美雅珂、信达生物以及普方生物等多家企业达成多项技术合作协议。酶催化偶联虽然解决了均一性和稳定性的问题，然而另一端更重要的问题也被这些追随者逐步意识到。让我们期待临床数据的验证。

★7：礼来与Immunogen达成17 亿美元合作协议利用新一代喜树碱ADC技术开发多款ADC新药，礼来对于ADC一直是犹抱琵琶半遮面，这一次突然杀入喜树碱ADC技术战圈，不知决心有多大。

★6：诺华Lu177-PSMA RDC批准上市， 核素偶联药物在国内也是掀起了热潮，可以预见这是一个极度资源垄断的领域，留给后进者的空间很小。

★5：3款国产Claudin 18.2 ADC 获得国际合作协议 (科伦博泰/Merck， 礼新医药/TP therapeutics, 石药/Elevation Oncology）连番CLDN18.2的交易，让中国ADC集体走上世界舞台，也是罕见的一幕。

★4：云顶新耀Trop2 ADC国内获批上市,用于2L+转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）本来还要考验一下云顶新耀的商业化能力，没想到本周就宣布转让亚洲权益回吉列德。

★3：荣昌生物HER2 ADC以26亿美元授权给Seagen，荣昌这个交易堪称中国制药出海史上经典的师夷之长技以deal夷。

★2: Merck 潜在以400亿价格收购Seagen,这桩潜在ADC领域最大交易，迟迟未能落锤，给大家留下足够的悬念。Merck出手的理由很简单，和K药的联用，然而收购价格和潜在市场份额是否能够自圆，包括进行中的临床和诉讼审判结果，都对这个交易有影响。Merck环顾四周，也就一家出手，而且一些权益已经通过之前合作拿到手，是否有足够的推动力进行交易，对于交易价格是否能有折扣空间，都是接下来关注的焦点。

★1：Enhertu approved in the US for patients with HER2-low metastatic BC (DESTINY-Breast04)， 2L+ HER2+ metastatic BC (DESTINY-Breast03)；HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancerDESTINY-Lung02。Enhertu继在ASCO大放异彩，改写了her2低表达乳腺癌的版图，如今三连击获批，无疑是今年ADC领域最靓的仔。

★5：Cytomx CX-2009 (CD166-DM4) 2期结果不尽人意，战略调整，裁员40%，conditional ADC在概念上就有一个很大的缺陷，它的多个项目都很煎熬。属于屡战屡败，屡败屡战，一条道终于要走到黑。

★4: Mersana多弹头ADC新药副作用严重，股价重挫. Mersana也是在多弹头平台上，碰了多次南墙。现在采用了定点多弹头设计，是否能否极泰来？并不乐观。

★3：天士力重新评估Sutro合作开发的FRα ADC STRO-002，这是一款基于非天然氨基酸定点偶联的ADC技术，同时也是cell free 生产系统，由于STRO-002的最新临床结果，仍然有较大的毒副作用。天力士决定重新评估其引进中国权益的协议。

★2：MORAb-202 FRa ADC 二期临床结果出现剂量限制ILD副作用，给该药的前景蒙上阴影。

★1：Silverback免疫刺激ADC临床治疗窗口不佳，放弃所有肿瘤药物项目，最终被战略放弃

Bolt therapeutic在最高剂量未观察到明显药效，计划改变临床方案增加暴露量。

免疫激动剂的ADC连续折戟，失败的原因各不相同，未来会在他们的挫折中吸取经验，扬长避短。

内卷中的ADC

漩涡中心的Claudin18.2

突如其来的biotech寒冬，ADC是为数不多的有多笔大额交易，融资以及出色临床结果的领域。据非官方统计涉猎ADC研发的中国公司上百家。而在这内卷的漩涡中心是claudin18.2类ADC药物。

claudin18.2在胃癌和胰腺癌的高表达，以及前期的药物数据 让这个靶点成为这几年最受瞩目的药物靶点之一。据不完全统计有80多个cldn18.2项目在研发的各个阶段，覆盖了单抗，双抗，ADC, CAR-T等领域，其中仅仅ADC就有11款药物在研发中，而且后续仍有不少跟随者。这个内卷的密度甚至赶超PD-1的竞争。

热门的靶点往往意味着激烈的竞争，资源的耗竭，成本激增 （人才，CDMO, 临床资源）同质化竞争不仅分薄稀缺资源，同时研发的产品的国际竞争力有限。中国的创业者和领导者往往缺乏战略性和全局性的判断，在立项方面容易随波逐流，确实low hanging fruit是可以复制和快速推进的，然而终产品是否有差异化，是否有竞争优势，是否匹配自身能力、管线配置这些问题应该带来更多的思考和决策。

最近比较火的一个微信推文，中国需要多少家ADC公司（或者中国市场能够容纳多少家ADC公司），其实这个问题可以用一个投行面试问题解决思路回答。例如从ADC 人才需求的角度。

一个ADC公司至少需要10个精通/熟练的ADC中高层人才， 而人才培养是用项目经验练出来的(以5个项目经历为界)， 成材率50%。而假设中国国内包括CDMO总计完成IND项目100件,每个项目主要涉及人员10人，则人才经验pool 1000。中国目前能支持中高水平ADC公司数量为 10*100*0.5/5/10=10当然人才也可以从海外引进，加上内部、外部培训，案例教学，这里可以配一个20%的波动。因而国内目前能支撑的有竞争力ADC 公司大概在8-12家。目前的总数量大大超出这个范围，造成人才平均化，项目同质化和资源重叠浪费的恶性循环。

信达也是为数不多集齐4颗CLDN18.2宝石的公司，四项药物齐头进入一期临床，把外卷和自卷进行到极致。

围绕CLDN18.2 进行的药物交易也有10项，其中双抗和ADC各四个交易，包括前述的三个出海ADC交易。可见前5的药物依然有受追捧的热度。

2019年做的一个大药企研发效率指数，根据其过往10年左右的投入产出，及大药比例进行的评估。这也是一个价值千金的图表，若是生物基金根据这个表格的标绿公司分配资金池，这几年的收益是相当不错的 Regeneron, vertex, Pfizer, Lilly, AbbVie, Novo nordisk. Novartis这些都是佼佼者。反观几家研发效率窘迫的公司如BMS 虽然收购了Celgene,在来那度胺专利过期后的又将深陷维谷。Biogen在CNS上的执着和AB的孤注一掷，也将公司命运带入浅滩。

反观几家做出积极调整的公司，比如辉瑞在新冠药物，默克在K药上的决策都是举全司之力，力挽狂澜。AZ和第一三共的两个合作也是奠定了未来收入的基石。Abbvie 在收购Allergan之后，降低了humira 专利过期后的营收风险，这个布局可能仍然不够填补humira缺口。强生，默克，BMS 和礼来纷纷开始通过合作交易布局ADC领域， Abbvie翻车在stemcentrx之后，厉兵秣马主要以内部开发为主，Regeneron一直不温不火的在ADC领域耕耘。AZ在尝到第一三共的甜头之后，也开始内部发力开发自己的ADC平台。作为国内ADC公司，如何因势利导，在百舸争流的竞争格局下和国际接轨是一个生死攸关的问题。

默克收购ADC 公司的醉翁之意在乎IO的combo,而目前来看和PD-1联用的ADC临床也是与日俱增。举个bladder cancer的栗子，四款ADC分别与PD1抗体联用，当然这些是不同的临床设计，人群，组合方案和标准，也有不同靶点和ADC设计的因素，此处谨用于相对评估。从四个临床结果来看，MMAE作为毒素的ADC 在combo设计的临床反应率上是大大优于喜树碱类ADC，显示出潜在和免疫的协同作用。期待后续完整的确认实验会给出更可靠的结论。

小结与展望

已获批的14个ADC在获批的适应症上给患者带来显著的长期获益，并不断从后线肿瘤治疗方案向前移。包括Enhertu在乳腺癌，非小细胞肺癌的突破性治疗效果。期待更多更好的ADC引领新的ADC药物浪潮。这个领域未来是光明的，道路是曲折的，也希望更多的中国公司能在国际市场崛起。