解放军总医院和中国人民解放军总医院第一医学中心输血医学科的研究人员在行业期刊《临床输血与检验》（2024年4月第26卷第2期）杂志上，发表了题为“NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展”的综述报告。

该报告不仅回顾了近年来NK细胞在治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多种恶性癌种中的惊艳研究进展，更为惊喜的是，NK细胞疗法在晚期肝癌的治疗中，获得了超80%的疾病控制率，也就意味着超八成患者在接受NK细胞治疗后，病情得到控制！

细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法，包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）疗法和自体细胞免疫疗法（CIK)，还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞，包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗。

其中，自然杀伤细胞（nature killercell，NK细胞）作为机体天然免疫的重要细胞，在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用。它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤，还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗，弥补了T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点。

//NK细胞的临床试验及研究进展//

目前，研究者利用NK细胞针对性治疗多种实体肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌等，正在进行临床试验，研究结果显示在NK细胞的输注治疗在部分患者中能够诱导肿瘤的抑制或缩小。

NK细胞进行工程化改造后治疗肿瘤的临床试验正逐步立项，且在治疗血液恶性肿瘤上已展现了明显疗效。

NK细胞与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体)联合使用的疗效特别体现在耐药性肿瘤中。需要指出的是，NK细胞治疗的疗效可能会因多种因素而异，包括肿瘤类型、患者个体差异、细胞治疗产品的质量等。

研究人员总结了近年NMPA、Clinical trials.gov等官方网站及参考文献中NK细胞在治疗恶性肿瘤的临床试验中取得的进展，如下表：

表：NK细胞在治疗恶性肿瘤临床试验中的应用进展

//NK细胞过继免疫疗法//

NK细胞过继免疫疗法包括自体回输和异体回输，已在血液系统肿瘤的治疗上取得了良好疗效。

目前NK细胞自体回输多应用在复发性实体瘤或易发生转移的晚期癌症治疗，在儿童脑室膜瘤及儿童复发性成神经管瘤治疗中，研究者首次通过脑室对人体注射NK细胞，作为放疗的辅助治疗手段，其输注疗效得到了证实。

NK细胞自体回输治疗肝癌的临床试验正在招募受试者，事实上已经有研究报道该方法治疗晚期肝癌的疾病控制率可以达到80%。

对易转移的鼻咽癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，NK细胞近两年已不仅限于单纯的回输，而多作为辅助疗法与其他药物对患者进行联合治疗。

美国FDA批准了一项阿扎胞苷、维奈托克和同种异体脐带血NK细胞（CB-NK）治疗急性髓系白血病的IB期试验。

高危的急性髓系白血病（AML)和骨髓异常增殖综合征(MDS)治疗失败的主要原因是骨髓移植治疗后的复发，而异基因单倍体相同的供者记忆样NK细胞直接回输可以在一定程度上防止其复发。

NK细胞可能是异基因HSCT过程中移植物对抗白血病的主要因素，有研究提到PBMC源NK细胞经符合药品生产质量规范(GMP)的细胞因子刺激后对多发性骨髓瘤疗效明显。

近几年，异体NK细胞过继疗法正逐渐从血液肿瘤疾病过渡到实体瘤的治疗上。使用FDA批准的体外CB-NK细胞联合西妥昔单抗免疫治疗患有微小残留病的结直肠癌患者已经进入了临床试验IB期，预期可证实NK细胞异体输注的无毒性与有效性。

另外，NK细胞在晚期肾细胞癌和黑色素瘤患者的输注治疗过程中也没有观察到严重的不良事件，但是抗肿瘤反应时效较短。复发难治性的卵巢癌使用异体NK细胞腹腔注射后，尚未观察到其在患者体内的成功扩增。

//CAR-NK靶向治疗//

被转导CD19-CAR的异体NK细胞进行靶向治疗B细胞淋巴瘤的临床试验取得了非常明确的成果。而国内NMPA近年也批准了靶向CD19嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液进入临床试验，用于治疗复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤。多

项脐带血来源的异体NK细胞使用CD19-CAR进行工程化改造后，用于治疗非霍奇金淋巴细胞瘤(NHL)的临床试验。CD70/CD5-CAR工程化IL-15转导的脐带血NK细胞在美国FDA监管下治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤的I/Ⅱ期研究已经立项。

分临床试验数据表明，CAR-NK细胞治疗在一部分患者和小鼠模型中能够产生持久的肿瘤消退和长期缓解的效果。

总之，NK细胞治疗肿瘤进行临床实践的展望临床前研究和临床试验展示了NK细胞应用于癌症治疗的前景，其杀死肿瘤细胞的作用速度、效力、适用性为新型免疫治疗开辟了新领域。日益发展的基因转导技术及CRISPR-Cas9等基因修饰技术用于优化NK细胞在体内诱导肿瘤消退的能力；同种异体NK细胞体外扩增方法的逐步优化提高了NK细胞的活性，多种靶向抗原结构联合NK细胞治疗肿瘤减少了肿瘤细胞的免疫逃逸；且随着NK细胞治疗肿瘤临床试验的进展，NK细胞敏感肿瘤治疗谱正逐渐形成。NK细胞体外制备工艺及其作为辅助治疗和组合治疗重要成分等方面，是未来值得关注的热点，加强NK细胞来源筛选及保持细胞质量稳定的研究将为制备简便、高效、安全、经济的NK细胞应用于临床细胞免疫治疗提供更为精准的实验依据。