γδ T细胞疗法，登上Science！
2024-10-12 11:01:53
本世纪初，癌症免疫治疗领域取得了革命性进展，特别是以αβ T细胞为中心的治疗方法，如免疫检查点阻断和CAR-T细胞疗法，显著提高了转移性黑色素瘤和多发性骨髓瘤等以往致命疾病的患者的生存率。然而，这些治疗方法需要扩展到更广泛的患者群体和肿瘤类型，并减少副作用，以实现完全治愈的目标。在这一背景下，科学界开始关注γδ T细胞，这是一类具有独特生物学特性的淋巴细胞，能够在先天性和适应性免疫之间架起桥梁，为癌症免疫治疗提供了新的可能性。
γδ T细胞通过多种作用机制在癌症免疫治疗中发挥作用，包括直接杀死肿瘤细胞、产生细胞因子以调节免疫反应、利用自然杀伤细胞受体识别肿瘤特异性抗原、促进记忆T细胞的形成以增强长期免疫监视，以及通过其组织趋向性有效地定位到肿瘤所在位置。此外，它们独特的非MHC限制性识别能力使它们能够绕过传统αβ T细胞所面临的限制，为开发新的癌症治疗策略提供了广阔前景。伦敦国王学院Adrian Hayday等人讨论了γδ T细胞在癌症免疫治疗中的潜在优势，包括它们如何绕过αβ T细胞面临的一些限制，以及它们如何通过多种机制识别和攻击癌细胞。还探讨了γδ T细胞在促进疫苗免疫原性和可能的免疫记忆形成中的作用。
表1 γδT细胞和αβ T细胞在免疫治疗中的应用对比
γδ T细胞不受MHC限制，因此可以广泛应用于不同遗传背景的患者，且不会引发移植物抗宿主病。它们能够识别和攻击丢失MHC分子的肿瘤细胞，这是αβ T细胞所不能的。此外，γδ T细胞能够自然地定位于组织中，并能识别低突变负荷的肿瘤，这使得它们能够针对更广泛的癌症类型。γδ T细胞还能通过多种非MHC限制的表面抗原识别肿瘤，为治疗提供了更多靶点。它们对免疫检查点阻断有反应，并且具有细胞毒性，能够直接杀死肿瘤细胞。与αβ T细胞相比，γδ T细胞引起的不良事件较少，且可能通过促进CD8+ ab T细胞记忆来建立长期免疫保护。γδ T细胞还具有天然ADCC能力，并且能够交叉呈现肽抗原给ab T细胞，这为免疫治疗提供了额外的策略。
表2 正在进行的基于γδ T细胞的癌症临床试验的概览
临床试验探索了多种治疗方法，包括未修饰的γδ T细胞的过继细胞疗法（ACT）、CAR（嵌合抗原受体）修饰的γδ T细胞疗法、结合剂疗法以及γδ TCR（γδ T细胞受体）修饰的T细胞疗法。表格中列出了各种临床试验的编号、研究机构或公司、治疗方法或产品以及针对的癌症类型。此外，表中还提到了一些创新的治疗方法，如将γδ T细胞与单克隆抗体结合的结合剂疗法，以及使用CRISPR-Cas9技术筛选出的新型γδ T细胞受体配体。这些试验覆盖了多种癌症类型，包括胶质母细胞瘤、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌和多种实体瘤。表中的数据强调了γδ T细胞在癌症治疗中的潜力和多样性，以及科学界在将这些细胞转化为有效治疗手段方面取得的进展。
图1 γδ T细胞受体（γδ TCR）结构图，与它们的配体结合，突出了多种对接方式研究人员通过展示γδ TCR与其相应配体的复合物结构，揭示了γδ TCR在识别多种不同类型的配体时所采用的多样化和非传统的结合模式，分别描绘了Vγ5、Vγ4、Vδ1、Vδ3、Vδ9、Vδ10等不同γδ TCR与CD1d、MR1、HLA-A2等抗原呈递分子以及肿瘤相关抗原的结合情况，突出了γδ T细胞在癌症免疫治疗中通过其独特的TCR与多种肿瘤相关抗原相互作用的能力。
图2 一种多部分亲和力模型，用于维持对自身抗原的外周耐受性，从而创造治疗窗口研究人员展示了一个多部分亲和力模型，用于维持对自身抗原的外周耐受性，并因此创造一个治疗窗口。该模型解释了γδ T细胞如何通过识别癌细胞表面的多种配体的高表达，同时避免对正常细胞的攻击，来区分健康细胞与癌细胞。模型中的六个因素包括：1）TCR配体的过度表达或非典型表达；2）NKR配体（如NKp46、NKG2D）的过度表达；3）共刺激分子配体（如JAML、4-1BB）的过度表达；4）细胞因子环境，如IL-15作为警报素；5）正常细胞表达的BTNL分子的下调；6）抑制性受体配体（如MHC I类分子）的下调。这些因素的不同组合设定了激活γδ T细胞的阈值，以确保它们在不损害正常组织的情况下，有效对抗肿瘤细胞。本篇综述文章详细讨论了γδ T细胞在癌症免疫治疗中的应用和潜力，强调了它们独特的生物学特性，如组织趋向性、非MHC限制性识别、直接细胞毒性、细胞因子产生、NK细胞受体共用、记忆T细胞形成促进、伤口愈合促进、低毒性以及作为现成的同种异体疗法的可能性。文章还探讨了γδ T细胞如何通过多部分亲和力模型维持对自身抗原的耐受性，创造治疗窗口，以及它们在识别和攻击肿瘤细胞时的多重作用机制，最终总结了γδ T细胞如何成为癌症治疗中有前景的候选者，为未来的研究和临床试验提供了科学基础。
