肾脏免疫学：从病理生理到临床转化
2025-02-14 10:51:46
前言
肾脏不仅是人体的“净化工厂”，更是免疫调控的“战略要地”。近年来，随着免疫学研究的深入，肾脏疾病与免疫系统的复杂关系逐渐浮出水面。从经典的肾小球肾炎到慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病，免疫异常始终是疾病发生发展的核心驱动力。然而，肾脏的免疫微环境具有高度独特性——它既是免疫攻击的靶器官，又是调节全身免疫稳态的“守门人”。
这种双重角色使得肾脏免疫学成为医学研究的焦点。例如，系统性红斑狼疮（SLE）患者中，约60%会发展为狼疮性肾炎；而近年来备受关注的免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗癌治疗中，也因引发肾损伤而备受争议。因此，深入解析肾脏的免疫调控机制，有助于我们将基础研究转化为临床诊疗的新策略。
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肾脏的结构和功能
肾脏的基本功能单位是肾单位，每个肾单位由肾小体（包括肾小球和肾小囊）和肾小管组成。肾小球的核心结构是毛细血管袢，其滤过屏障由内皮细胞、基底膜和足细胞构成，负责筛除血液中的大分子物质。
肾脏具有三大核心功能：
每日滤过约180升血液，排出代谢废物（如尿素、肌酐）。 分泌促红细胞生成素（EPO）、肾素-血管紧张素系统（RAS）活性物质，调控血压和红细胞生成。
此外，肾脏结构具有与免疫的关联：肾小球滤过屏障的完整性依赖足细胞和基底膜的协同作用，一旦受损（如抗体沉积、补体激活），将引发蛋白尿和炎症反应。肾小管上皮细胞不仅是代谢调节者，还能通过分泌趋化因子（如CXCL1、CCL2）招募免疫细胞，参与局部免疫应答。
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不同于肝脏、脾脏等经典免疫器官，肾脏的免疫微环境具有以下特征：
生理状态下，肾脏中仅有少量巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。肾小球内皮细胞直接暴露于循环抗体和补体，易成为免疫攻击的靶点。
肾小球基底膜富含补体调节蛋白（如CD46、CD55），防止补体过度激活；足细胞表达MHC-II类分子，可递呈抗原并激活T细胞，直接参与免疫反应。
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例如，在抗肾小球基底膜病中，抗GBM抗体直接攻击IV型胶原α3链，引发急进性肾炎。在狼疮性肾炎中，免疫复合物沉积于肾小球，激活补体和巨噬细胞，导致慢性炎症。 例如，肾小管损伤后释放损伤相关分子模式（DAMPs），通过TLR4/NF-κB通路激活巨噬细胞，分泌IL-6、TNF-α，形成恶性循环。在糖尿病肾病中，高血糖诱导足细胞线粒体氧化应激，释放ROS激活NLRP3炎症小体，加剧肾纤维化。
调节性T细胞（Treg）功能缺陷导致Th17细胞过度活化，促进局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。
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肠道菌群失调导致尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）蓄积，激活肾间质巨噬细胞，加速CKD进展。短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制HDAC增强Treg功能，缓解肾脏炎症。 心力衰竭时，交感神经过度激活诱导肾素分泌，RAS系统活化进一步损伤心脏和肾脏。心脏分泌的利钠肽（如BNP）可抑制肾脏纤维化相关基因（如TGF-β）表达。 肝硬化患者中，门脉高压导致肾脏血流减少，诱发肝肾综合征。肝脏合成的补体蛋白（如C3、C5）异常参与膜增生性肾小球肾炎的发生。-06-
例如，抗C5单抗（Eculizumab）用于治疗非典型溶血尿毒综合征（aHUS），阻断补体终末通路。C3抑制剂（Pegcetacoplan）在C3肾小球病中显示显著疗效。 抗CD20单抗（利妥昔单抗）可以清除B细胞，用于ANCA相关性血管炎和膜性肾病。贝利尤单抗（Belimumab）是一种针对BAFF的单抗，已正式获批用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人SLE患者，通过抑制B细胞活化治疗狼疮性肾炎。
靶向CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法在难治性狼疮性肾炎中已进入临床试验。
例如HDAC抑制剂通过抑制炎症基因表达，延缓糖尿病肾病进展。-07-
肾脏免疫学的核心在于理解其“免疫悖论”——既要防御病原体，又要避免过度反应导致自身损伤。“肾脏不仅是疾病的受害者，更是免疫调控的指挥者。” 唯有打破学科壁垒，融合免疫学、代谢组学和工程学，方能实现从病理机制到临床治愈的跨越。
参考文献：
Kidney immunology from pathophysiology to clinical translation. Nat Rev Immunol.2025 Jan 30.
