在生物医药领域，单克隆抗体（mAbs）作为一种重要的治疗手段，已经成为许多疾病治疗的核心。然而，随着科学技术的进步和专利法的演变，抗体专利保护策略也面临着新的挑战。特别是在2023年Amgen v. Sanofi案后，美国最高法院裁定，基于功能的广泛抗体专利权利要求不再有效。这一判决引发了业界对抗体专利保护策略的重新思考。

关于Amgen/ Sanofi PCSK9抗体专利纠纷

Amgen和Sanofi都开发了针对PCSK9的单克隆抗体药物，分别是Repatha（evolocumab）和Praluent（alirocumab）。Amgen拥有多项关于PCSK9抗体的专利，其中最关键的是基于抗体与PCSK9特定表位结合的功能权利要求。Amgen的专利权利要求涵盖了所有能够结合PCSK9特定表位并抑制其与LDL受体结合的抗体。Sanofi的Praluent也被认为落入了Amgen的专利保护范围，因此Amgen起诉Sanofi侵犯其专利权。

Amgen的专利权利要求主要基于功能权利要求，即描述了抗体与PCSK9特定表位结合的能力。具体来说，Amgen的专利权利要求包括：1）表位结合权利要求：涵盖了所有能够结合PCSK9特定表位的抗体；2）功能权利要求：涵盖了所有能够抑制PCSK9与LDL受体结合的抗体。Amgen的专利描述了26种具体的抗体，并提供了这些抗体的序列和结合特性。然而，Amgen的专利权利要求并不仅限于这26种抗体，而是试图保护所有能够结合PCSK9特定表位的抗体。

 Sanofi的认为：Amgen的专利权利要求过于宽泛，未能满足"可实施性（enablement）"要求，并且Amgen的专利仅描述了26种具体的抗体，但权利要求却涵盖了数百万种可能的抗体序列，这些序列并未在专利说明书中具体描述或实验验证。因此，Sanofi认为Amgen的专利权利要求未能提供足够的指导，使得本领域技术人员能够在不进行过度实验的情况下制造出所有权利要求中的抗体。

美国最高法院在2023年一致裁定，Amgen的专利权利要求无效，原因是其未能满足可实施性要求。法院认为，Amgen的专利说明书仅提供了26种具体的抗体，但权利要求却涵盖了所有能够结合PCSK9特定表位的抗体。法院指出，Amgen的专利说明书未能提供足够的指导，使得本领域技术人员能够在不进行过度实验的情况下制造出所有权利要求中的抗体。

法院特别强调，专利权利要求必须提供具体的指导，而不是仅仅提出随机试错实验。Amgen的专利说明书虽然提供了一些筛选抗体的方法，但这些方法并不能确保本领域技术人员能够制造出所有权利要求中的抗体。因此，法院认为Amgen的专利权利要求未能满足可实施性要求。

在Amgen v. Sanofi案后，美国专利商标局（USPTO）发布了新的指南，进一步明确了抗体专利的可实施性和书面描述要求。这些指南要求专利申请人提供更详细的技术描述，以确保专利权利要求得到充分支持。

此外，这一判决也促使生物医药公司重新评估其专利策略，特别是如何通过CDR扫描和表位映射等技术手段，定义抗体的结构特征，并满足专利的可实施性和书面描述要求。近日，来自于Integral Molecular 的研究者发文详细探讨如何在新的法律环境下，通过互补决定区（CDR）扫描和表位映射等技术手段，重新定义抗体专利保护策略，确保专利的广泛性和有效性。

首先了解一下抗体专利保护的现状与挑战：抗体药物的研发过程复杂且昂贵，因此，发明者通常会寻求强有力的专利保护来保障其知识产权（IP）。传统的抗体专利保护策略主要依赖于功能权利要求，即通过描述抗体与特定抗原或表位的结合能力来定义专利范围。这种策略在过去是可行的，因为早期的科学技术无法精确描述抗体的序列和结构。

然而，随着技术的进步，特别是高通量测序和结构生物学的发展，抗体的序列和结构可以被精确描述。这使得基于功能的广泛权利要求变得不再适用，尤其是在Amgen v. Sanofi案后，美国最高法院明确表示，专利权利要求必须满足“可实施性（enablement）和书面描述（written description）”的要求。

抗体专利保护新策略：从功能到结构的转变

在新的法律环境下，抗体专利保护策略需要从功能权利要求转向结构权利要求。具体而言，发明者需要通过实验手段确定抗体的互补决定区（CDR）中的关键残基，即表位结合位点（paratope），并定义这些残基的允许替换范围。这种方法不仅可以满足专利的可实施性和书面描述要求，还可以为抗体提供更广泛的保护。

当然，随着技术的进步，目前已经有多种方法可以确定抗体CDR区结合抗原表位的关键氨基酸以及抗体结合抗原的具体表位，如CDR扫描技术，丙氨酸扫描，X射线，冰冻电镜解析（cryo-EM），核磁以及多种质谱技术和计算机预测。尽管这些方法可以提供抗体与目标蛋白之间详细且可视化的结合界面，但它们无法提供抗体中允许替换的氨基酸的书面描述。因此，尽管这些方法在定义抗原结合位点（paratope）方面是有效的，但它们仍然需要后续的CDR扫描突变研究来支持围绕抗体结构功能的有力声明。此外，也可以使用人工智能算法进行结构建模来预测抗体的抗原结合位点和可能的替换的氨基酸，但美国专利商标局（USPTO）和法院不太可能认为这种计算预测可以满足书面描述的要求，因为它们目前尚未被视为实验性的“实际应用”。

因此，目前为止，CDR扫描在专利保护中还是具有无可替代的作用，其使得发明者 1）可以明确抗体的表位结合位点（paratope），并确定所有允许的CDR氨基酸替换。这些结构特征可以作为抗体属的定义，满足专利的书面描述要求；2）可以定义抗体的结构特征，还可以为发明者提供广泛的专利保护。通过明确所有允许的CDR替换，发明者可以防止竞争对手通过简单的氨基酸替换来规避专利；3）支持抗体工程与优化：CDR扫描不仅可以用于专利保护，还可以为抗体工程提供有价值的数据。通过识别允许的CDR替换，发明者可以优化抗体的结合能力、稳定性等特性，从而开发出更有效的抗体药物。

总结

随着Amgen v. Sanofi案的判决和USPTO新指南的发布，抗体专利保护策略需要从功能权利要求转向结构权利要求。通过CDR扫描和表位映射，发明者可以明确抗体的结构特征，并定义所有允许的CDR替换，从而满足专利的可实施性和书面描述要求。这种基于结构的专利保护策略不仅可以帮助发明者获得广泛的专利保护，还可以为抗体工程提供有价值的数据，推动抗体药物的研发与优化。未来，随着技术的进一步发展，CDR扫描和表位映射将成为抗体专利保护的核心工具。