癌症中的髓系效应细胞
2025-02-20 14:44:52
前言
髓系细胞是免疫系统中不可或缺的一部分，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DC）以及髓源性抑制细胞（MDSC）等。在肿瘤微环境（TME）中，这些细胞的角色复杂多变——既可促进肿瘤生长，也能在特定条件下介导抗肿瘤反应。传统观点认为，肿瘤发展后期髓系细胞多表现为促瘤特性，例如通过抑制T细胞功能或促进血管生成；但在免疫治疗干预下，部分髓系细胞可转化为抗肿瘤效应细胞，直接杀伤癌细胞或重塑免疫微环境。近年来研究进一步揭示，髓系细胞的功能高度依赖于肿瘤发展阶段、局部细胞因子环境及其与T细胞的动态交互，这为开发新型免疫疗法提供了关键方向。
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髓系细胞在肿瘤生长中的作用
肿瘤相关髓系细胞（TAMC）的功能具有显著异质性。在肿瘤早期，部分髓系细胞可能通过释放促炎因子（如IL-12、TNF-α）抑制癌细胞增殖；但随着肿瘤进展，TME中的缺氧、酸性环境及生长因子（如TGF-β、IL-6）会诱导髓系细胞向促瘤表型极化。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可分化为M2型，分泌IL-10和VEGF促进血管生成，并通过表达PD-L1直接抑制CD8+T细胞活性。
另一类关键角色是MDSC，其通过精氨酸酶、活性氧（ROS）等机制抑制T细胞功能，并与肿瘤转移密切相关。在黑色素瘤模型中，MDSC分泌的CCL17可招募调节性T细胞（Treg）至肿瘤部位，进一步加剧免疫抑制。此外，中性粒细胞在肿瘤中的“双刃剑”特点尤为突出：促瘤型（N2）中性粒细胞通过分泌MMP9促进血管生成，而抗瘤型（N1）中性粒细胞则通过释放TRAIL或ROS直接杀伤癌细胞。
值得注意的是，髓系细胞的功能并非一成不变。例如，在免疫治疗激活的微环境中，低氧诱导因子（HIF）信号可能被逆转，促使TAM从M2向M1表型转化，从而释放促炎因子并增强抗原呈递能力。这表明，动态调控髓系细胞功能是打破肿瘤免疫抑制的关键突破口。
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在特定条件下，髓系细胞可通过多种机制直接或间接杀伤肿瘤细胞。嗜酸性粒细胞被证实具有显著的抗肿瘤活性：其通过释放颗粒蛋白（如ECP）和促炎细胞因子（如TNF-α）直接诱导癌细胞凋亡。例如，在子宫内膜癌模型中，嗜酸性粒细胞通过破坏整合素α6β4复合体促进癌细胞从基底膜脱离，从而抑制早期肿瘤生长。
中性粒细胞的抗瘤功能则依赖于局部趋化因子信号。在肺癌和黑色素瘤中，CXCL1/CXCR2轴驱动N1型中性粒细胞浸润至肿瘤核心，通过释放ROS和NETs（中性粒细胞胞外诱捕网）杀伤癌细胞，并通过分泌CXCL9/10招募CD8+T细胞。此外，IL-33刺激可诱导中性粒细胞在肿瘤坏死区富集，增强其脱颗粒能力并促进抗肿瘤免疫。
树突状细胞（DC）作为免疫反应的“指挥者”，在抗肿瘤过程中不可或缺。活化的DC通过交叉呈递肿瘤抗原激活CD8+T细胞，同时分泌IL-12促进Th1极化。研究发现，PD-1/PD-L1阻断剂可增强DC向淋巴结的迁移能力，从而启动新抗原特异性T细胞克隆扩增。这种“从头免疫”机制是免疫治疗长期应答的重要基础。
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除了与T细胞协同，髓系细胞还能通过独立于适应性免疫的途径抑制肿瘤。例如，巨噬细胞可通过吞噬作用直接清除癌细胞，而活化的嗜碱性粒细胞通过释放IL-4和IL-13间接抑制肿瘤血管生成。MDSC虽然通常被视为免疫抑制主力，但在特定模型中可分泌IFN-γ激活NK细胞，形成天然免疫屏障。肿瘤微环境中的基质重塑是另一重要战场。中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶可降解细胞外基质（ECM），促进免疫细胞浸润；而MDSC产生的MMP9则通过破坏血管基底膜抑制转移灶形成。值得注意的是，髓系细胞还能通过代谢竞争调控TME：例如，TAM通过消耗精氨酸抑制T细胞代谢，而抗瘤型巨噬细胞则通过脂肪酸氧化维持自身活性。最新的研究还揭示了外泌体在髓系-肿瘤交互中的作用。肿瘤源性外泌体携带PD-L1和TIM-3，可远程抑制髓系细胞功能；而髓系细胞分泌的外泌体则携带miRNA（如miR-155），通过调控肿瘤干细胞干性或促进抗原呈递增强抗肿瘤应答。-05-
免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效与髓系细胞状态密切相关。例如，抗PD-1治疗可减少M2型巨噬细胞比例，同时增加M1型占比，从而重塑TME炎症特征。联合靶向CSF-1R（如PLX3397）可进一步清除促瘤型巨噬细胞，延长T细胞存活时间。临床试验（NCT02452424）证实，CSF-1R抑制剂与PD-1抗体联用可显著提升黑色素瘤患者的客观缓解率。CAR-T疗法同样受髓系细胞调控。实体瘤中MDSC和TAM通过分泌IL-6、TGF-β抑制CAR-T扩增，而联合使用CCR2拮抗剂可阻断单核细胞向TME迁移，显著增强CAR-T浸润。此外，体外实验表明，将CAR-T与TLR激动剂（如CpG
ODN）共培养，可诱导其分泌GM-CSF，激活DC并形成正向抗肿瘤循环。未来发展方向包括开发双特异性抗体同时靶向髓系和T细胞。例如，CD47抗体通过阻断“别吃我”信号增强巨噬细胞吞噬作用，而VISTA抗体则可解除髓系细胞对T细胞的抑制。这类联合策略已在结直肠癌和胃癌模型中展现出协同效应。-06-
髓系效应细胞在癌症中展现出复杂的“两面性”——既是免疫抑制的帮凶，也是抗肿瘤的利器。其功能转变受基因调控、代谢重编程及细胞间交互的精细调控。通过靶向特定亚群（如清除MDSC、激活M1巨噬细胞）或干预关键通路（如CSF-1R、CCR2），可重塑TME并释放T细胞潜力。未来研究需进一步解析髓系细胞的时空异质性，并开发精准调控策略，最终实现“化敌为友”，推动癌症免疫治疗进入新时代。参考文献：
Myeloid
effector cells in cancer. Cancer Cell.2024 Dec 9;42(12):1997-2014.
