PD-(L)1抑制剂改变了肿瘤治疗格局，既是第一代肿瘤免疫的基石，也是目前双/多抗、联合疗法，以及ADC开发的重点方向。

另一边，免疫检查点的“一体两面”，也使得PD-1激动剂有望剑指自免大蓝海。

近期，PD-L1 ADC和PD-1激动剂两条尚未陷入“内卷”赛道纷纷迎来了关键进展，国内药企的前瞻布局，也有了新的故事可以讲述。

PD-1和CTLA-4是两个经典的免疫检查点。在CTLA-4的研究上，BMS研发出了Abatacept和Lpilimumab两款经典药物，分别用于治疗自身免疫性疾病和肿瘤。

而PD-1在自免领域的探索，不如CLTA-4“顺利”。2023年5月，礼来宣布其PD-1激动剂Peresolimab治疗类风湿关节炎（RA）临床2a期试验达到了主要终点和部分次要终点，成为了PD-1激动剂能够有效治疗自免疾病的首个临床证据。

但其他次要终点，ACR50和ACR70响应方面并无显著优势，安全性方面也没有明显的优势，副作用发生率与安慰剂组相当，这也为礼来日后的决策埋下了“伏笔”。

最终礼来在2024年Q3的财报中删除了Peresolimab，这也导致另一家开发PD-1激动剂的Anaptysbio股价大跌28%。

礼来的“退出”，并不是PD-1激动剂赛道的“终点”。3个月后，AnaptysBio宣布PD-1激动剂Rosnilimab治疗类风湿关节炎（RA）的2b期临床取得成功，股价大涨30%。

从机制上来看，Rosnilimab实现突破的关键在于针对膜近端表位，与Peresolimab不同。

2023年1月，Suzuki和Tajima等科学家在Science Immunology上发表的论文（DOI: 10.1126/sciimmunol.add4947）表明，PD-1阻断抗体会结合膜远端区域（membrane-distal region），而PD-1激动性抗体则结合到膜近端细胞外区域(membrane-proximal extracellular region），表明结合膜近端表位或许是PD-1激动剂开发的关键因素。

目前Rosnilimab治疗RA的12周数据已经取得了突破性成功，期待28周的临床结果能继续保持优异的疗效和安全性，以及能够在UC上适应症同样取得进展。

竞争格局方面，目前全球范围内处于临床阶段的PD-1激动剂并不多。强生在礼来Peresolimab登顶NEJM后，就把JNJ-4703推进了治疗特应性皮炎的2期临床，另外吉利德和BI也进行了相应的布局。

值得一提的是，金赛药业也布局了PD-1激动剂，近期密集取得了成人系统性红斑狼疮、成人原发性干燥综合征、炎症性肠病和类风湿关节炎四个自身免疫病的临床批件，值得期待。

AnaptysBio旗下PD-1激动剂的阶段性成功，有望成为PD-1激动剂踏入自免领域的关键突破口。

回到肿瘤领域来看，近期PD-L1 ADC的进展，也有望使得PD-L1靶点在肿瘤领域取得下一阶段的成功。

bioSeedin此前相关报道：PD-L1 ADC：辉瑞挺进3期，复宏汉霖、映恩生物奋勇直追

辉瑞在2024年财报表明，将在2025年下半年启动PF-08046054一线治疗mHNSCC和二线治疗NSCLC的两项关键3期临床研究。

辉瑞选择迅速推进PF-08046054的原因或许是基于在2024 ESMO上公布的临床数据，结果显示，82名患者在最高剂量1.75 mg/kg下的ORR为25%。在头颈部和非小细胞肺癌患者中，研究者评估的这些剂量的ORR分别为16%和22%。

辉瑞的PF-08046054挺进临床3期，也意味着PD-L1 ADC赛道或许已经到了真正爆发的前夕。

在全球竞争格局方面，目前除了辉瑞之外，处于临床阶段的PD-L1 ADC均由国内药企开发，分别是来自复宏汉霖的HLX43以及映恩生物的DB-1419。

复宏汉霖的HLX43是全球第二款进入临床阶段的PD-L1 ADC。近期，复宏汉霖密集启动了HLX43的3项临床2期研究，分别探索HLX43单药治疗肝细胞癌、食管鳞状细胞癌以及宫颈癌患者的潜力，来势汹汹。

并且，“IO+ADC”的大趋势下，复宏汉霖也在探索PD-L1 ADC与PD-1单抗联用的潜力。1月10日，复宏汉霖宣布HLX43联合PD-1单抗H药治疗晚期/转移性实体瘤患者的Ib/II期临床试验申请已获得中国NMPA批准。

映恩生物的DB-1419是映恩首款进入临床阶段的双抗ADC，同样也是全球首款同时靶向PD-L1和B7H3的ADC。

目前DB-1419已经在中国、美国和澳大利亚获批临床研究，临床1/2期试验DB-1419-O-1001研究已经在2024年9月完成了首例患者给药。

除了映恩生物布局了PD-L1/B7H3双抗ADC外，康源久远和博奥信同样也在探索PD-L1与其他靶点组合的双抗ADC。

在AACR 2024上，康源久远分享了CD47/PD-L1双抗ADC JY207b的临床前数据。数据显示，JY207b采用30k PEG-MMAE作为linker-payload，在体外和体内模型中均展现出了良好的抗肿瘤活性。

博奥信则分享了可以用于ADC开发的HER2/PD-L1双抗BSI-730的早期数据，与曲妥珠单抗相比，BSI-730显示出与HER2相当的结合活性和内吞活性。BSI-730在PD-L1结合、内吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻断方面等方面都显示与亲本抗PD-L1抗体相当的生物活性。

综上来看，PD-(L)1靶点经过多年探索，在ADC、激动剂领域仍然是“历久弥新”。

摆脱内卷最好的方式就是差异化，而这也是过去几年国内PD-1药企在全力探索的方向。